ИСТИНА

В настоящее время важной проблемой, обусловливающей дальнейший прогресс в медицине, фармакологии, косметологии, сельском хозяйстве, биотехнологиях и в ряде других областей, является проблема создания эффективных систем для инкапсулирования и адресной доставки лекарств и других биологически-активных веществ в определенное заданное место организма, обеспечивающих управляемое постепенное или единовременное высвобождение доставляемых соединений в заданном месте и в нужное время. Разработка таких систем требует решения сложного комплекса взаимосвязанных биологических, химических, физических и нанотехнологических задач, и привлекает всё больший интерес исследователей в ведущих научных центрах мира. Основными вопросами, которые необходимо решить в рамках этой проблемы, являются следующие: как инкапсулировать и «адресно» доставить лекарственный препарат в определенное место (или места) организма на носителе и как обеспечить его контролируемое высвобождение от носителя. При этом также необходимо учитывать потенциальную токсичность используемых веществ и материалов с целью максимального уменьшения возможных побочных негативных воздействий на организм. В данной работе представлены результаты исследований по созданию нанокомпозитных капсул – липосом, функционализированных полимерными молекулами и неорганическими наночастицами. Такие капсулы рассматриваются в качестве носителей веществ, в том числе лекарственных, внутри организма с целью адресной доставки лекарств. Сейчас эта тематика исследований является весьма актуальной, поскольку данный подход позволит увеличить эффективность существующих лекарственных препаратов за счет точно-нацеленного воздействия на очаг заболевания и снижения дозировки терапевтических веществ, уменьшения побочных воздействий на организм, возможности терапии на самых ранних стадиях развития болезни [1]. Что является весьма важным в лечении самых различных патологий, включая онкологические и нейродегенеративные заболевания. В качестве носителей лекарственных веществ в настоящий момент рассматриваются: липосомы (рис. 1), дендримеры, мицеллы, наночастицы, структуры типа ядро-оболочка, полимерные конструкции и пр. [2]. Однако, помимо разработок собственно носителей лекарственных веществ необходима функционализация полученных капсул. Такая функционализация достигается за счет сшивки носителей со специфичными лигандами и антигенами, металлическими и магнитными наночастицами, различными полимерами. Цель функционализации капсул заключается в возможности управляемого перемещения и вскрытия внутри организма, защиты от иммунной системы организма (макрофагов и пр.), распознавания очага заболевания за счет антигенраспознающих рецепторов и т.д. В свою очередь, создание и исследование новых функциональных супрамолекулярных, полимерных, нанокомпозитных и биомолекулярных наносистем на основе комплексов аминосодержащих соединений является актуальным направлением нанотехнологий и ряда смежных областей фундаментальной науки ввиду способности полиаминов формировать стабильные комплексы с различными нано- и микрообъектами, включая неорганические наночастицы благородных металлов, наночастицы оксидов переходных металлов, в частности, магнитных оксидов железа, молекулы полианионов включая ДНК, клеточные органеллы. Нашей научной группой были проведены работы по синтезу оригинального амфифильного водонерастворимого аминосодержащего соединения – стеарилспермина, из стеариновой кислоты и природного полиамина – спермина путем образования между ними пептидной (амидной) связи [3]. Также была указана перспектива использования данного соединения в бионанотехнологиях, за счет наличия функциональных аминогрупп, амфифильной природы и отсутствия токсичности, а именно для создания липосом чувствительных к электромагнитным воздействиям. Формируя мономолекулярные слои из молекул стеарилспермина на водной поверхности методом Ленгмюра-Блоджетт, было установлено структурообразование стеарилспермина с присутствующими в водной субфазе наночастицами магнетита и молекулами ДНК [3]. В свою очередь, исследование процессов структурообразования, в которых участвуют молекулы нуклеиновых кислот, представляется важным в связи с тем, что эти молекулы помимо биологической функции хранения и передачи наследственной информации обладают уникальной структурой, характеризуются механической прочностью и физико-химической стабильностью, и поэтому являются перспективными для создания на их основе структурных и функциональных элементов новых устройств и наноматериалов для нанобиотехнологий. На основании полученных результатов структурообразования амфифильных молекул стеарилспермина с функциональными магнитными наночастицами и полимерными молекулами были проведены исследования по синтезу биосовместимых нанокомпозитных капсул, а именно катионных липосом на основе фосфолипида фосфатидилхолина, функционализированных впервые синтезированным новым амфифильным веществом стеарилспермином (абсолютно биосовместимым, пригодным для встраивания в липидную мембрану липосом, молекулы которого содержат положительно-заряженную гидрофильную часть), наночастицами магнетита (чувствительными к электромагнитным полям), полимерными молекулами ДНК [4]. Метод синтеза двухкомпонентных липосом, содержащих молекулы фосфатидилхолина и стеарилспермина, заключался в ультразвуковом диспергировании липидных везикул в водной среде. Синтез наночастиц магнетита проводился по методу Массарта. Комплексообразование липосом с наночастицами магнетита и полимерами проводилась в растворе за счет координационных связей и электростатического связывания. Таким образом, были синтезированы функциональные нанокомпозитные капсулы на основе липосом, наночастиц и полимеров. Размер полученных капсул составил до 200 нм (рис. 1) [4]. Рис. 1 – Схематическое изображение липосомы (слева) и изображение синтезированной лиопосомы из фосфатидилхолина и стеарилспермина, функционализированных наночастицами магнетита, полученное методом ПЭМ (справа). Липосомы синтезировались в водном растворе соли NaCl. Таким образом, данное модельное низкомолекулярное вещество загружалось в самоорганизующиеся липосомальные капсулы, а остатки соли, находящиеся во внешней среде липосом, удалялись методом диализа (рис. 2). Рис. 2 – Изображение, полученное методом ПЭМ, липосом, функционализированных наночастицами магнетита и содержащих соль NaCl. На примере связывания синтезированных липосом с молекулами ДНК была показана возможность функционализации полимерными молекулами таких капсул (рис. 3). Подобная функционализация способствует увеличению стабильности капсул и пролонгированному терапевтическому действию в организме. Рис. 3 – Изображение, полученное методом ПЭМ, липосом, функционализированных молекулами ДНК и наночастицами магнетита. Таким образом, результатом проведенных исследований являются синтезированные биосовместимые нанокомпозитные функциональные капсулы чувствительные к дистанционному нетермическому электромагнитному воздействию. Разработанные капсулы могут являться основой для развития революционного подхода к терапии самых различных патологий, в том числе онкологических и нейродегенеративных заболеваний (Альцгеймера, Паркинсона и пр.). Работа поддержана Российским Научным Фондом (проект 14-12-01379). Литература 1. Ranganathan R., Madanmohan S., Kesavan A. etc. Nanomedicine: towards development of patient-friendly drug-delivery systems for oncological application // International journal of nanomedicine. 2012, №7. p.1043-1060. 2. Zhang L., Gu F.X., Chan J.M. etc. Nanoparticles in medicine: therapeutic applications and developments // Clinical pharmacology & therapeutics. 2008, V. 83. № 5. 3. Ким В.П., Ермаков А.В., Глуховской Е.Г. и др. Планарные наносистемы на основе комплексов амфифильного полиамина, наночастиц магнетита и молекул ДНК // Российские нанотехнологии. 2014, т. 9, № 5-6. 4. Gulyaev Yu. V., Cherepenin V. A.,Vdovin V. A. etc. Pulsed Electric Field Induced Remote Decapsulation of Nanocomposite Liposomes with Implanted Conducting Nanoparticles // Journal of Communications Technology and Electronics, 2015, Vol. 60, No. 10, pp. 1097–1108.