ИСТИНА

Основой патогенеза болезни Паркинсона, хронического нейродегенеративного заболевания, является деградация дофаминергической нигростриатной системы мозга. Особенностью данного заболевания является длительное бессимптомное течение (десятилетия), что обусловлено развитием компенсаторных процессов в мозге и медленной гибелью нейронов. Специфические моторные симптомы появляются после истощения компенсаторных резервов мозга и деградации нигростриатной системы до порогового уровня – гибели 50-60% тел нейронов в черной субстанции и 70-80% терминалей их аксонов в стриатуме, что приводит к снижению концентрации дофамина на 70-80% в последнем. Традиционное лечение больных (L-ДОФА), которое начинается только после перехода в клиническую стадию, т.е. после появления симптомов и дегенерации большей части дофаминергических нейронов, малоэффективно. Единственной возможностью изучения патологических изменений в мозге на доклинической стадии болезни Паркинсона является экспериментальное моделирование in vitro и in vivo вследствие отсутствия методов ранней диагностики. При этом особое внимание должно уделяться длительности доклинической стадии. В единичных работах, посвященных разработке хронических моделей болезни Паркинсона на мышах, не ставилась задача помимо клинической стадии создать модель доклинической стадии заболевания с дальнейшим сравнением морфофункционального состояния нигростриатной системы. Поэтому целью данной работы явилась разработка максимально пролонгированных по времени (хронических) моделей болезни Паркинсона на мышах, воспроизводящих как доклиническую, так и раннюю клиническую стадии заболевания. В данной работе использованы самцы мышей линии C57BL/6 в возрасте 2-2,5 месяца на момент начала эксперимента. Для моделирования болезни Паркинсона использовали предшественник специфического нейротоксина дофаминергических нейронов – МФТП (1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридин), контрольным животным вводили 0,9% NaCl. Через неделю после каждой инъекции МФТП оценивали двигательную активность животных по пройденному пути в тесте «открытое поле» и длине шага. Через 5 недель введения МФТП (доза 10 мг/кг) изменений двигательной активности животных по перечисленным параметрам обнаружено не было. При этом концентрация дофамина в стриатуме была снижена на 65% от уровня в контроле (ВЭЖХ с ЭД), а количество тел дофаминергических нейронов, выявленных на тирозингидроксилазу – скорость лимитирующий фермент синтеза дофамина методом иммуногистохимии, в черной субстанции не изменялось. Таким образом, такая схема введения МФТП приводит к допороговой деградации нигростриатной системы, что соответствует доклинической стадии болезни Паркинсона. Нарушения двигательной функции животных были обнаружены только после 10 недель введений МФТП (12 мг/кг), при этом выявлено снижение пройденного пути и длины шага на 24% и 17% соответственно по сравнению с контролем. Концентрация дофамина в стриатуме была снижена на 80%, но дегенерации тел дофаминергических нейронов обнаружено не было. Это может свидетельствовать о развитии адаптационных механизмов при длительном введении пронейротоксина. Аналогичные изменения двигательной активности животных и концентрации дофамина в стриатуме были обнаружены после дополнительных четырех инъекций МФТП (8 мг/кг) с интервалом два часа после 10 недель введений пронейротоксина. Однако в отличие от предыдущей схемы введения МФТП дегенерация тел дофаминергических нейронов в черной субстанции достигала 50%, т.е. деградация нигростриатной системы достигает порогового уровня по основным параметрам, что соответствует ранней клинической стадии болезни Паркинсона. Таким образом, были разработаны максимально пролонгированные по времени модели доклинической и ранней клинической стадий болезни Паркинсона на мышах, сравнение которых позволит найти не только триггеры перехода из одной стадии в другую, но и приблизиться к понимаю молекулярных механизмов патогенеза данного заболевания. Работа поддержана грантом ФЦП “Исследования и разработки по приоритетным направлениям развития научно­технологического комплекса России на 2014–2020 годы” Минобрнауки России (уникальный идентификатор проекта RFMEFI60414X0073). 1. Bernheimer H., Birkmayer W., Hornykiewicz O., Jellinger K., Seitelberger F. // Journal of the Neurological Sciences. 1973. V. 20. P. 415-455. 2. Petroske E., Meredith G.E., Callen S., Totterdell S., Lau Y.S. // Neuroscience. 2001. V. 106. P. 589-601. 3. Fornai F., Schlüter O.M., Lenzi P., Gesi M., Ruffoli R., Ferrucci M., Lazzeri G., Busceti C.L., Pontarelli F., Battaglia G. et al. // PNAS. 2005. V. 102. P. 3413-3418.