ИСТИНА |
Войти в систему Регистрация |
|
ИПМех РАН |
||
Туберкулез - тяжелое, широко распространенное инфекционное заболевание, которое является одной из основных причин смертности в развивающихся и развитых странах на всех континентах земного шара. В последние 20 лет из-за высокой мутагенности штаммов микобактерий туберкулеза (Mycobacterium tuberculosis, МБТ), развиваются новые мультирезистентные и пан-резистентные штаммы МБТ. В результате у 10-15% пациентов развивается множественная лекарственная устойчивость (МЛУ), что требует применения препаратов второй линии (в первую очередь, фторхинолонов, левофлоксацин, ципрофлоксацин и др) и еще более продолжительной терапии, которая занимает 24-48 месяцев. Следует отметить, что применяющиеся сегодня противотуберкулезные препараты (ПТП) группы фторхинолонов имеют ограничения по стабильности и биодоступности, обладают побочными эффектами и неоптимальными фармакокинетическими свойствами. Одним из подходов для увеличения биодоступности и стабильности фторхинолонов является включение их в состав комплекса с 2-гидроксипропил-β-циклодекстрином (ЦД). Поэтому актуальна задача разработки новых методов синтеза, позволяющих добиться наиболее эффективного включения препарата в состав комплекса. Для решения данной задачи в настоящей работе предложен подход к синтезу комплексов ПТП группы фторхинолонов с ЦД с применением сверхкритических флюидных технологий (СКФ). В качестве модельных соединений были использованы моксифлоксацин (МФ) и левофлоксацин (ЛФ). Синтез комплексов ЛФ и МФ с ЦД был осуществлён с использованием двух подходов. Первый метод заключался в обработке смеси твердых компонентов методом сверхбыстрого расширения сверхкритического раствора (RESS). Во втором методе водный раствор, содержащий компоненты комплекса подвергался лиофилизации. Для оптимизации состава комплексов варьировалось молярное соотношение компонентов. Путем твердофазной ИК-спектроскопии было показано, что наиболее эффективное включение препарата в состав комплекса для ЛФ достигается при использовании RESS методики, а для МФ при использовании метода лиофилизации. Методом СЭМ было установлено, что размер частиц МФ и ЛФ при комплексообразование с ЦД уменьшается с 50 – 80 мкм до 10 – 30 мкм. Исследования полученных препаратов методом спектроскопии КД показывают, что вне зависимости от способа получения комплекса лекарственная субстанция не подвергается рацемизации, что позволяет сохранить терапевтическую активность. Комплексообразование с ЦД методом лиофилизации позволило увеличить растворимость МФ и ЛФ в 2 – 4 раза, причем скорость растворения комплексов с ЦД на 50 – 70% выше, чем у исходных фторхинолонов. Таким образом, представленная работа демонстрирует перспективы применения метода СКФ для получения высокорастворимых форм малорастворимых лекарственных препаратов. Полученные результаты будут использованы при создании новых систем доставки ПТП.