ИСТИНА

Рибосомный туннель (РТ) является важным структурным элементом рибосомы, который катализирует синтез полипептида и обеспечивает выход синтезируемой цепи из рибосомы. С помощью рентгеноструктурного анализа и криоэлектронной микроскопии было показано, что РТ представляет собой динамическую систему, где стенки РТ контролируют аминокислотную последовательность перемещающегося вдоль них полипептида. Иногда полипептидная цепь вступает в сильное взаимодействие со стенками РТ, что приводит к остановке трансляции. В РТ расположены сайты связывания многих антибиотиков, и, как следствие этого, модификации нуклеотидов рРНК и аминокислотных остатков белков, формирующих стенки РТ, приводят к возникновению бактериальной устойчивости к этим антибиотикам. Одним из подходов к изучению механизмов регуляции трансляции, является создание соединений на основе рибосомных антибиотиков, содержащих аминокислотные и пептидные остатки. В данной работе синтетическим путем получены конъюгаты хлорамфениколамина с фрагментами антимикробного пептида онкоцина, в структуре которых остатки пептидов присоединены к аминогруппе амфеникольной части молекулы через линкер. Длина и структура линкера была подобрана методом статического моделирования. Получение конъюгатов включало гидролиз хлорамфеникола до хлорамфениколамина; синтез пролина, модифицированного по иминогруппе трет-бутиловым эфиром янтарной кислоты; получение защищенных пептидных фрагментов онкоцина, содержащих модифицированный N-концевой остаток пролина, удаление трет-бутильной защиты с последующей конденсацией продукта с хлорамфениколамином. Способность конъюгатов хлорамфениколамина с фрагментами онкоцина формировать комплексы с рибосомой была изучена по вытеснению флуоресцентного производного эритромицина из его комплекса с рибосомами E.coli. Антибактериальная активность проверена в двойной репортерной системе pDualrep2.