ИСТИНА

Представлен обзорный доклад об изменениях, происходящих в биосинтезе белка и регуляции протеостаза при старении, и о роли этих процессов в контроле продолжительности жизни. Как известно, повреждения протеома, стохастически накапливающиеся по мере старения организма, во многом связаны с ослаблением клеточных систем распознавания и уничтожения повреждённых белков и органелл – шаперонов, ферментов белковой репарации, убиквитинилирования и протеасомной деградации, а также различных форм аутофагии [1]. Однако связь старения со второй составляющей протеостаза – биосинтезом белка – изучена гораздо слабее [2, 3]. Все стадии трансляционного цикла (частота инициации трансляции и точность выбора стартового кодона, скорость элонгации полипептидов, эффективность терминации трансляции и рибосомного рециклинга), концентрации компонентов трансляционного аппарата, а также ко-трансляционный таргетинг и фолдинг претерпевают изменения в стареющих клетках [2, 4], а точность трансляции коррелирует у млекопитающих с продолжительностью жизни [5]. Поскольку трансляция и биогенез рибосом являются самыми энергозатратными процессами в пролиферирующей клетке [6], их изменения не могут не отражаться на её метаболизме. Действительно, транскиптомный анализ интервенций, продлевающих жизнь, указывает на важную связь рибосомы и трансляции с продолжительностью жизни [7]. На многих модельных организмах от дрожжей до приматов показано, что воздействия, снижающие интенсивность белкового синтеза (диеты с ограничением калорий или метионина, ингибирование киназы mTOR рапамицином и его аналогами, а также генетические модификации, снижающие количество компонентов или эффективность работы трансляционного аппарата) приводят к существенному увеличению продолжительности жизни [2]. Совместно с Вадимом Гладышевым (Гарвардская школа медицины, Бостон, США) в Московском университете выполняется проект по системному анализу экспрессии генов на уровне трансляции в органах мышей разного возраста (от 1 до 32 месяцев) методом рибосомного профайлинга. Его результаты выявили ранее неизвестную дерегуляцию компонентов трансляционного аппарата с возрастом на уровне трансляции mTOR-зависимых мРНК, объясняющую общее снижение интенсивности белкового синтеза при старении. По-видимому, негативные изменения протеостаза, происходящие в стареющей клетке, включают системный ответ, направленный на замедление его дальнейшего ухудшения. Вероятно, так же работают и многие продлевающие жизнь интервенции. Однако и то, и другое является лишь паллиативной мерой, ненадолго отодвигающей финал: снижение скорости оборота белков (замены старых молекул на новые) неизбежно ведёт к гибели стареющей клетки. Радикальные меры по «омоложению» протеома, возвращающие клетку к молодому состоянию, должны, по-видимому, включать одновременную реактивацию биосинтеза белка и усиление систем контроля протеостаза. ПОДДЕРЖКА: Работа С.Е.Д. поддержана грантом Правительства РФ №14.W03.31.0012. БИБЛИОГАФИЯ: 1. Kaushik S, Cuervo AM. Proteostasis and aging. Nat Med. 2015 Dec;21(12):1406-15. doi: 10.1038/nm.4001. 2. Anisimova AS, Alexandrov AI, Makarova NE, Gladyshev VN, Dmitriev SE. Protein synthesis and quality control in aging. Aging (Albany NY). 2018 Dec 18;10(12):4269-4288. doi: 10.18632/aging.101721. 3. Gonskikh Y, Polacek N. Alterations of the translation apparatus during aging and stress response. Mech Ageing Dev. 2017 Dec;168:30-36. doi: 10.1016/j.mad.2017.04.003. 4. Steffen KK, Dillin A. A Ribosomal Perspective on Proteostasis and Aging. Cell Metab. 2016 Jun 14;23(6):1004-1012. doi: 10.1016/j.cmet.2016.05.013. 5. Ke Z, Mallik P, Johnson AB, Luna F, Nevo E, Zhang ZD, Gladyshev VN, Seluanov A, Gorbunova V. Translation fidelity coevolves with longevity. Aging Cell. 2017 Oct;16(5):988-993. doi: 10.1111/acel.12628. 6. Wieser W, Krumschnabel G. Hierarchies of ATP-consuming processes: direct compared with indirect measurements, and comparative aspects. Biochem J. 2001 Apr 15;355(Pt 2):389-95. 7. Tyshkovskiy A, Bozaykut P, Borodinova AA, Gerashchenko MV, Ables GP, Garratt M, Khaitovich P, Clish CB, Miller RA, Gladyshev VN. Identification and Application of Gene Expression Signatures Associated with Lifespan Extension. Cell Metab. 2019 Sep 3;30(3):573-593.e8. doi: 10.1016/j.cmet.2019.06.018.