ИСТИНА

Хорошо известно, что стероидные гормоны могут вызывать, помимо геномных эффектов, опосредуемых ядерными рецепторами прогестерона (nPR), также быстрые, негеномные эффекты через мембранные рецепторы (mPR). При этом было показано [1,2], что структурные требования к лигандам mPR cущественно отличаются от таковых для nPR. Ранее на примере прегна-D'-пентаранов [2] мы выявили дополнительные детерминанты стероидных лигандов, определяющие их предпочтительное связывание с mPRα, в частности, наличие двойных связей в кольцах A и B молекулы прогестина, гидроксильной группы в 19-положении, отсутствие 3-карбонильной группы и α-заместителей в кольце D. В данной работе мы осуществили синтез новых прогестиновых лигандов и провели изучение их связывания с nPR и mPR. Исходя из ацетата дегидропрегненолона (АП) в три стадии был получен ключевой 6β,19-эпоксипрегн-4-ен-3,20-дион I. Восстановительное раскрытие эпоксидного цикла в последнем избытком активированной свежеприготовленной Zn-пыли в ледяной AcOH привело к элиминированию 3-кетогруппы и образованию после хроматографического разделения изомерных олефинов II и III в соотношении 1.6 – 1. Структуры этих стероидов доказаны совокупностью данных физико-химического анализа. Источником nPR служила растворимая фракция белков матки крыс, а источником mPR - клетки линии аденокарциномы поджелудочной железы BxPC3, в которых ранее нами был обнаружен высокий уровень экспрессии mRNA и белков mPR альфа, бета и гамма и и отсутствие экспрессии nPR. Было показано, что оба синтезированных соединения практически не конкурировали с прогестероном за связывание с nPR: относительная конкурентная активность (ОКА) для 19-гидрокси-4-ен-20-она II составила величину 0.14±0.09; для 19-гидрокси-3-ен-20-она III - 0.31±0.12. При этом оба соединения конкурировали с прогестероном за связывание с мембранными рецепторами с ОКА для II равной 13.1±5.3; для III - 22.6±6.9. Таким образом, эти соединения могут считаться селективными лигандами mPR и использоваться для изучения эффектов прогестинов, осуществляемых через этот тип рецепторов без активации классических nPR.. Возможными мишенями этих соединений являются опухолевые клетки ряда тканей с высокой экспрессией mPR (аденокарцинома поджелудочной железы, глиомы, опухоли яичников), Т-лимфоциты, клетки миометрия. 1. J. Kelder et al. Steroids, 2010, 75, 314. 2. О.В. Лисанова, Т.А. Щелкунова и др. Биохимия, 2013, 78, 320.