ИСТИНА |
Войти в систему Регистрация |
|
ИПМех РАН |
||
Цель: сравнение участка связывания никотинамидной группы субстрата в активном центре поли(АДФ-рибоза)-полимераз (ПАРП 1-16) и выявление остатков, важных для селективного связывания потенциальных противоопухолевых ингибиторов. Материалы и методы: использовались алгоритмы выравнивания аминокислотных последовательностей в программе Clustal Omega и наложения белковых структур в MATT. С помощью программы BLASTP для белков с неизвестной структурой (ПАРП-4, 6-9, 11) были определены ближайшие гомологи. Результаты: выявлены консервативные и вариабельные остатки, вовлеченные во взаимодействие с никотинамидной группы субстрата НАД+ и потенциальными ингибиторами. Среди доступных структур Protein Data Bank для каждого представителя ПАРП выбрана и охарактеризована наиболее репрезентативная конформация. Обнаружено, что в позиции 863 (нумерация для ПАРП-1) практически у всех представителей ПАРП находится глицин, образующий ключевые водородные связи с субстратом. В позиции 903 может находиться как положительно заряженный лизин, так и гидрофобные остатки. В ПАРП-5, 13 и 15 подвижная d-петля может принимать участие в формировании активного центра и образовывать дополнительные взаимодействия. Выводы: поиск селективных ингибиторов конкретных представителей семейства ПАРП (в первую очередь ПАРП-1 и ПАРП-5) является перспективным направлением в противоопухолевой терапии. В результате исследования определены вариабельные участки активного центра белков ПАРП, взаимодействие с которыми следует учитывать при дизайне селективных ингибиторов.