ИСТИНА

Пандемия COVID-19 длится уже больше года. Несмотря на разработку и успешное применение вакцин против SARS-CoV-2, разработка эффективных противовирусных лекарстве остается актуальной проблемой вследствие наличия противопоказаний и ограниченного покрытия вакцинацией. Кроме того, остаются неизвестными перспективы долгосрочной эффективности новых вакцин. Коронавирусы обладают самым большим геномом среди РНК-вирусов. В ходе жизненного цикла вируса РНК транслируется в несколько полипротеинов, которые процессируются в отдельные белки двумя протеазами. Протеаза PLpro осуществляет протеолиз в трех сайтах, а протеаза 3CLpro (Mpro) -в 11. Важность протеазы 3CLpro в жизненном цикле вируса и ее консервативность делают ее перспективной мишенью для разработки лекарства от SARS-CoV-2. Целью нашей работы была разработка и валидация метода виртуального скрининга ингибиторов протеазы 3CLpro SARS-CoV-2 на основе ансамблевого докинга. Благодаря достижениям структурной биологии в базе данных PDB менее чем за год было опубликовано несколько сотен структурпротеазы 3CLpro SARS-CoV-2. Такое количество данных позволяет максимально эффективно использовать метод ансамблевого докинга, в котором для ранжирования лигандов используются результаты докинга в различные структуры. Для валидации результатов докинга и подбора ансамбля была составлена библиотека соединений, ингибиторная активность которых против протеазы 3CL различных коронавирусов была определена и опубликована в научных статьях в период с 2001 по 2021 год. Среди структур протеазы 3CL SARS-CoV-2, депонированных в PDB, мы отобрали 22 наиболее разнообразных, на основе значения среднего попарного RMSD между остатками активного центра не менее 1Å. х ранжированных списков молекул рассчитали коэффициент корреляции рангов Спирмена. Из 22 структур были отобраны 7, для которых коэффициент Спирмена был меньше 0.9. Для результатов докинга в структуры ансамбля рассчитывали средние оценки докинга (консенсусный результат), и строили ROC-кривые. В итоге мы выбрали ансамбль, для которого площадь под ROC-кривой была наибольшей. Он использовался для докинга библиотеки соединений, доступных в ФНЦИРИП им. М.П. Чумакова РАН; отобранные молекулы ожидают экспериментальной валидации.