ИСТИНА

Глутаматергическая система играет ключевую роль в функционировании центральной нервной системы и в передаче нервных импульсов. Нарушения в работе этой системы приводят к различным патофизиологическим состояниям, включающим развитие деменции, ухудшение когнитивных функций и др. Ионотропные глутаматные рецепторы делятся на три типа (каждый из которых включает несколько подтипов) – NMDA-рецепторы, AMPA-рецепторы и каинатные рецепторы, названные так по их селективным агонистам. В настоящее время имеются данные рентгеноструктурных исследований с различными лигандами как для отдельных доменов, так и для почти полной структуры рецепторов нескольких подтипов. Нами были построены молекулярные модели всех известных подтипов упомянутых выше рецепторов и с помощью метода молекулярного докинга и моделирования молекулярной динамики проанализировано взаимодействие серии как известных, так и новых потенциальных лигандов с сайтами связывания модуляторов AMPA- и каинатных рецепторов различных подтипов. Выявлены особенности строения лигандов, влияющие на проявление ими положительного или отрицательного модуляторного эффекта, а также на эффективность их взаимодействия с сайтами связывания AMPA- и каинатных рецепторов. Найдено несколько новых серий как положительных, так и отрицательных модуляторов AMPA- и каинатных рецепторов, проявляющих активность в субнаномолярных концентрациях по данным электрофизиологических исследований на клетках Пуркинье из мозжечка крыс. Исследования in vitro и in vivo на лабораторных животных подтвердили нейропротекторные и когнитивно-стимулирующие свойства для ряда исследованных веществ.