ИСТИНА |
Войти в систему Регистрация |
|
ИПМех РАН |
||
Рост и метастазирование раковой опухоли в организме человека обеспечивается рядом приобретенных ею отличительных признаков, среди которых устойчивость к клеточной смерти. Более того, уже несколько десятилетий существует концепция, согласно которой механизм программированной гибели клеток может служить естественным барьером для возникновения и развития рака. Среди различных путей, которые используют раковые клетки для уклонения от клеточной смерти, метаболизм становится одним из ключевых факторов. Клеточные метаболиты могут регулировать функции про- и антиапоптотических белков. Важно отметить, что основной целью большинства методов лечения рака является индукция смерти опухолевых клеток с целью освобождения организма от опухоли. Поэтому выявление факторов, возвращающих способность к апоптозу злокачественным клеткам, будет способствовать как профилактике раковых заболеваний, так и улучшению их терапии. Одним из таких факторов может быть метаболический формальдегид (ФА). В организме человека ФА является продуктом различных метаболических путей и участвует в С1-цикле, который является источником одноуглеродных соединений для синтеза и модификации таких молекул как ДНК, РНК и аминокислот. При этом концентрация ФА в крови поддерживается на низком уровне около 0.1 мМ. Однако, в раковых клетках уровень ФА поднят за счет повышения общего метаболизма аминокислот и нуклеотидов, но при этом и метаболизм ФА более активный. Такие клетки характеризуются более высокой экспрессией как алкогольдегидрогеназ, так и альдегиддегидрогеназ (ALDH1 и 2). Мы предположили, что подавление окисления эндогенного ФА при одновременном стимулировании накопления ФА в раковой клетке может способствовать ее гибели за счет повышения уровня ФА до токсического. Для проверки этого предположения мы использовали ингибитор альдегиддегидрогеназы, дисульфирам (DSF). Мы продемонстрировали способность DSF ингибировать пролиферацию и индуцировать гибель культивируемых клеток аденокарциномы молочной железы BT-474, SKBR-3 и MCF-7, а также определили уровень ФА в клеточных лизатах в ответ на обработку DSF. Оказалось, что гибель опухолевых клеток в культуре сопровождается повышением уровня ФА. Также мы оценили влияние DSF на развитие злокачественной сόлидной опухоли на мышиной модели с перевитой меланомой. Полученные данные указывают на то, что уровень ФА в крови животных растет при введении DSF, что сопровождается апоптозу клеток опухоли.