ИСТИНА

Фосфодиэстеразы (PDE) интегрированы в мембранные сигналосомы, гидролизуют циклические нуклеотиды (cAMP, cGMP) и регулируют их концентрации в разных отделах клетки.1 Изоформы PDE4 гиперэкспрессированы в некоторых опухолей крови и ЖКТ, в KRAS сигнальных путях, нарушающих регуляцию клеточного цикла.1 Ранее мы установили, что 3-амино-изохинолины являются селективными ингибиторами PDE4B (h. sapiens) и тормозят рост чувствительных человеческих опухолевых клеточных линий: HCT116, HKe3-mtKRAS, K562, T-47D с IC50 в диапазоне 10 - 1 µM.2 Мы уже показали, что 1-метил-3-амино-6,7-диметокси-изохинолин (фрагмент А) и пара-замещенный арил (фрагмент В) являются важными частями фармакофора ингибиторов (h. sapiens) PDE4B.3 Фармакофор определяли в LigandScout_4.0 докингом 3-N-замещенных-1-метилизохинолинов в активный центр PDE4B (1xm4.pdb) (по протоколу Vina). Дополнительно, фармакофор создавали в PharmaGist на основе выровненных структур пикламиласта, рофлумиласта и цикломиласта. Мы обнаружили, что оба фрагмента фармакофора для человеческой PDE4B, соединенных «длинными» и\или объемными линкерами проявляют меньшую активность, чем эти же фрагменты, соединенными коротким, одноуглеродным фрагментом. LGB-047 (X= -CH2-) показало умеренную активность на клеточных линиях HCT116 с IC50 1.9 µM и K562 с IC50 9.6 µM.