ИСТИНА

Синтез радиофармпрепаратов (РФП) направленного действия на основе альфа-излучателей - активно развивающееся направление ядерной медицины. Такие системы состоят из биологического вектора, имеющего сродство к рецепторам на поверхности раковой клетки, альфа-излучающего радионуклида, обеспечивающего терапевтический эффект и лиганда, отвечающего за связывание катиона с биомолекулой. Среди альфа-излучателей медицинского назначения особое место занимает 225Ac ввиду удобства его применения. В качестве лиганда чаще всего используют H4DOTA и H5DTPA, но комплекс с H5DTPA неустойчив in vivo, а H4DOTA медленно связывает катион (до 1 ч), либо требует повышенных температур (до 100°С). Целью работы было определение константы устойчивости комплекса Ac3+ с лигандом H4BATA, исследование эффективности связывания Ac3+ по сравнению с лигандом H4DOTA и устойчивости in vitro и in vivo. Константу устойчивости комплекса Ac3+ с лигандом H4BATA определяли методом конкурентных реакций ввиду невозможности использования стандартных методик в этом случае. Полученное значение константы устойчивости комплекса [AcBATA]- оказывается выше значения для [AcDOTA]-, что указывает на высокую термодинамическую устойчивость исследуемого комплекса. Мечение лигандов H4BATA и H4DOTA в одинаковых условиях показало, что в случае H4BATA требуется меньшее количество лиганда для связывания катиона, при этом комплексообразование происходит уже при Tкомн в отличие от H4DOTA. Расчёт электронной структуры (DFT) комплекса H4BATA с La3+ показал включение катиона в макроциклическую полость, а длины связей La3+ с донорными атомами макроцикла (2,75-2,79 Å) и атомами кислорода карбоксильных групп (2,48-2,51 Å) H4BATA, участвующих в координации, оказываются близки к таковым у [LaDOTA]- при том же КЧ = 8, что позволяет нам предположить столь же высокую стабильность комплекса [LaBATA]- и схожего с ним [AcBATA]-. Исследование устойчивости Ac3+ с лигандом H4BATA в сыворотке крови показало устойчивость комплекса как минимум в течение 1 сут. Кроме того, комплекс AcBATA, меченный 225Ac, продемонстрировал устойчивость in vivo в организме здоровых мышей с максимальным накоплением <1 % вв.дозы/г органа в здоровых тканях. Таким образом, лиганд H4BATA является перспективным кандидатом для создания бифункционального производного и его дальнейшей конъюгации с антителами для направленной радионуклидной терапии с использованием альфа-излучателя 225Ac. Работа выполнена при финансовой поддержке РНФ, проект №18-73-10035.