ИСТИНА

Современная постгеномная биология переживает интересный момент в своем развитии. Происходит очень быстрое увеличение числа экспериментальных данных о физических и химических свойствах и характеристиках элементарных "кирпичиков" (макромолекулы, клеточные органеллы и пр.), из которых состоят живые системы. Быстро растут возможности изучения механизмов функционирования биоструктур с атомной точностью. Однако имеется значительный дефицит в идеях, как это все вместе работает и как это могло возникнуть с точки зрения фундаментальных законов Природы [1]. В докладе обсуждается роль ряда современных разделов математики для формулировки новых идей и подходов к решению трудных задач, связанных с формированием пространственной структуры биополимеров и их комплексов, в том числе, и в результате физико-химической эволюции. Ключевые слова: математические методы в структурной биологии, молекулярное моделирование биополимеров, динамика линейных биополимеров в вязкой среде, топография энергетических поверхностей линейных полимеров, теория фолдинга Рассматриваются нескольких фундаментальных проблем, которые важны с точки зрения понимания физико-химических закономерностей функционирования живых систем. Это сложные многокомпонентные системы, прогресс в понимании принципов устройства и функционирования которых немыслим без самого широкого применения современных физико-химических методов и математических инструментов. К рассматриваемым в докладе проблемам относятся вопросы формирования пространственной структуры как отдельных биополимеров (например, белков), так и больших ДНК-белковых макромолекулярных комплексов, имеющих первостепенное значение для работы генетического аппарата. Несомненным прорыв в этой области в последние десятилетия был связана с развитием методов суперкомпьютерного молекулярного моделирования. В качестве примера можно привести рекордные расчеты в полноатомном приближении субмиллисекундных траекторий структурных элементов хроматина, содержащих более миллиона атомов и выполненных на суперкомпьютерах МГУ [2]. Детализация структурной и динамической картины взаимодействия ДНК, белков и окружающего их электролита является базой для дальнейшей детализации молекулярных механизмов функционирования одной из сложнейших систем, созданных Природой. В последние годы интенсивно развиваются экспериментальные методы установления пространственной структуры белков, макромолекулярных и надмолекулярных комплексов, которые выполняют важнейшие функции в живых системах. Широко известны достижения в этой области, которые получены методами рентгеноструктурного анализа с использованием синхротронного излучения и рентгеновских лазеров на свободных электронах, ЯМР, а в последние годы и крио-электронной микроскопии [3]. Колоссальное увеличение яркости рентгеновского излучения в современных источниках открывает новые принципиальные возможности для изучения пространственной структуры единичных, некристаллизующихся объектов, а также для получения данных о функциональной атомной динамике биомакромолекул. Первые работы по изучению структуры единичных объектов были выполнены в содружестве с Курчатовским институтом на примере вирусов клещевого энцефалита [4]. С другой стороны, развитие методов искусственного интеллекта, нейросетевых технологий дает принципиальные возможности для дальнейшего продвижения в этой области. В докладе обсуждаются новые подходы с использованием ИИ для расшифровки картин дифракции от единичных биомолекулярных структур и принципы создания экспериментальных платформ для реализации этих методов на современных источниках рентгеновского излучения [5]. Получение разнообразных и технологически продвинутых новых данных о пространственной структуре и динамике сложных молекулярных конструкций требует осмысления и понимания взаимосвязи между достаточно разнородными факторами, с которыми мы имеем дело в биосистемах. Несомненно, здесь мы сталкиваемся с общими проблемами сложности, измерением меры сложности [6], проблемой адекватности математических моделей сложности для изучаемой системы. С этой точки зрения весьма показательной является проблема фолдинга биополимеров, в частности, белков [7]. Развитие биоинженерии, создание новых функциональных конструкций [8] переводит проблему фолдинга также и в практическую плоскость. С неизбежностью, понимание этого фундаментального для всего живого процесса требует разработки математических приемов работы с ультрамногомерными поверхностями потенциальной энергии (ППЭ) полимерных цепей, понимания принципов устройства топографии, влияния различных типов симметрии и правил движения репрезентативной точки по многомерным ППЭ. Учитывая сложность данной проблемы и отсутствие реального успеха [9] в ее решении в течение десятилетий (мы здесь не рассматриваем некоторые популярные методы предсказания пространственной структуры белков, которые не используют реальные физические взаимодействия [10]) ниже рассматриваются подходы, основанные на базовых принципах формирования топографии ППЭ, к которым относятся: топология конфигурационного пространства линейных полимеров, симметрия ППЭ относительно перестановки в цепи одинаковых звеньев, принципы теории Морса [11,12] для топографии поверхности в окрестности критических точек, а также уравнения механики для движения в сильно вязких средах и экстремальные принципы для движения репрезентативной точки на ультрамногомерных ППЭ [13]. Последние являются следствием асимптотических соотношений для многомерных поверхностей [14]. Применение вышеперечисленных математических принципов и подходов дает новую и четкую физическую картину фолдинга линейных полимеров и выявляет внутренние связи между весьма разнородными экспериментальными наблюдениями [15]. Точки приложения математики к биологическим проблемам, конечно, не исчерпываются обсужденным выше. Полагаем важным выразить ту мысль, что математика является тем языком, на котором с нами разговаривает Природа. И чем сложнее объект, тем шире эти возможности и тем большее число математический идей и методов требуется для понимания сути проблем, которые стоят перед современной биологией. Список литературы. 1. Nurse P. Biology must generate ideas as well as data // Nature, 597 (2021), 305. 10.1038/d41586-021-02480-z 2. Armeev G.A., Kniazeva A.S., Komarova G.A., Kirpichnikov M.P., Shaytan A.K. Histone Dynamics Mediate DNA Unwrapping and Sliding in Nucleosomes // Nat. Commun., 12 (2021), 1-15. doi:10.1038/s41467-021-22636-9 3. Соколова О.С., Кирпичников М.П., Шайтан К.В. и др. Современные методы изучения структуры и функций ионных каналов - Москва: Изд. Товарищество научных изданий КМК, 2020. 4. Vorovitch M.F., Samygina V.R., Pichkur E., Konarev P.V., Peters G., Khvatov E.V., Ivanova A.L, Tuchynskaya K.K., Konyushko O.I., Fedotov A.Y., Armeev G., Shaytan K.V., Kovalchuk M.V., Osolodkin D.I., Egorov A.M., Ishmukhametov A.A. Preparation and characterization of inactivated tick-borne encephalitis virus samples for single particle imaging at the European XFEL // Acta Cryst. D80 (2024), 44-59. doi:10.1107/S2059798323010562 5. Армеев Г.А., Кирпичников М.П., Кобельков Г.М., Кудрявцев А.В., Ложников М.А., Новоселецкий В.Н., Шайтан А.К., Шайтан К.В. Применение нейронных сетей для распознавания конформационных изменений в структуре белка по рентгеновским дифрактограммам его одиночных молекул на примере фотоцикла бактериородопсина // Интеллектуальные системы. Теория и приложения, 26:1 (2022), 24-34. 6. Колмогоров А.Н. Три подхода к определению понятия "количество информации". Пробл. передачи информ., 1:1 (1965), 3-11. 7. Финкельштейн А.В. 50+ лет самоорганизации белков // Усп.биол.химии, 58 (2018), 7-40. 8. Fedorov A., Dolgikh D., Chemeris V., Chernov В., Finkelstain A., Schulga A., Alakhov Y., Kirpichnikov M., Ptitsyn O. De novo design, synthesis and study of albebetin, a polypeptide with a predetermined three-dimensional structure. Probing the structure at the nanogram level // J. Mol. Biol., 225 (1992), 927-931. doi: 10.1016/0022-2836(92)90092-x 9. Dill K.A., MacCallum J.L. The Protein-Folding Problem, 50 Years On // Science, 338. (2012), 1042-1046. doi: 10.1126/science.1219021 10. Callaway E. What's next for AlphaFold and the AI protein-folding revolution // Nature, 604 (2022), 234-238. doi: 10.1038/d41586-022-00997-5 11. Милнор Дж. Теория Морса - Москва: URSS, 2011. 12. Фоменко А.Т. Топологические вариационные задачи. Изд. 2-е - Москва: Изд-во ЛЕНАНД, 2019 13. Шайтан К.В. Вариационные принципы в механике конформационных движений макромолекул в вязкой среде // Биофизика, 63:1 (2018), 5-15. doi:10.1134/S0006350918010165 14. Зорич В.А. Геометрия и вероятность // Теория вероятн. и ее примен., 62:2 (2017), 292–310. doi:10.4213/tvp5109 15. Шайтан К.В. Почему белок сворачивается в уникальную 3D-структуру. И не только это... (К 100-летию академика В.И. Гольданского) // Хим.физика, 42:6 (2023), 40-62. doi: 10.31857/S0207401X23060109, EDN: UILUTU