ИСТИНА

В процессе канцерогенеза важное значение имеет транскрипционный фактор р53, отвечающий за стабильность генома и выполняющий онкосупрессорную функцию. Мутации гена TP53 встречаются в злокачественных клетках примерно в половине случаев развития опухолей человека и часто ведут к нарушению функциональной активности р53. Основным регулятором белка р53 является убиквитин-лигаза MDM2, которая за счет различных механизмов поддерживает низкий внутриклеточный уровень р53. Блокирование взаимодействия MDM2 с р53 ведет к активации последнего и может запускать апоптотическую гибель опухолевых клеток за счет повышения экспрессии р53-зависимых проапоптотических факторов. Серьезной проблемой при использовании различных противоопухолевых агентов, в том числе антагонистов MDM2, проходящих в настоящее время клинические испытания, является развитие приобретенной лекарственной устойчивости к ним. Нами были изучены механизмы приобретенной устойчивости опухолевых клеток к ингибированию MDM21. Различными in vitro, in vivo и in silico подходами было установлено, что развитие устойчивости клеток нейробластомы к подавлению MDM2 сопровождалось появлением мутаций в гене TP53, одна из которых (His193Arg) дестабилизировала взаимодействие р53 с ДНК. Обнаружено, что устойчивые клетки нейробластомы отличались меньшей чувствительностью к действию химиопрепаратов-цитостатиков (Доксорубицин, Цисплатин), повышенной пролиферацией и усиленным метаболизмом по сравнению с исходными клетками. Данные особенности будут способствовать прогрессированию опухолевого заболевания.