ИСТИНА

Каспаза-2 является уникальной и консервативной цистеиновой протеазой, которая участвует во многих клеточных процессах: регулирует различные формы клеточной гибели, поддерживает стабильность генома, обеспечивает ответ на окислительный стресс. Несмотря на большое количество опубликованных работ, посвященных изучению каспазы-2, механизмы, лежащие в основе активации данного фермента, остаются в значительной степени неясными. Было показано, что каспаза-2 активируется в комплексе PIDDsome в ответ на генотоксический стресс. Тем не менее, позже было установлено, что процессинг данной протеазы может происходить и в отсутствие ключевых белков упомянутого комплекса, PIDD1 и/или RAIDD, что позволяет предположить существование альтернативной платформы активации каспазы-2. Мы выяснили, что каспаза-2 подвергается убиквитинированию, а также взаимодействует с убиквитин-связывающим белком p62 как в нормальных условиях, так и в ответ на повреждение ДНК. Согласно нашим данным, повышенный уровень р62 способствовал протеасомной, но не аутофагической деградации каспазы-2, а также вызывал димеризацию и активацию фермента, что запускает каскад каспаз и, как следствие, гибель клеток. Подавление экспрессии гена, кодирующего р62, приводило к ослаблению активации каспазы-2 и апоптозу, запускаемому цисплатином. Также мы показали, что ключевую роль для связывания р62 с каспазой–2 играет ZZ-домен р62, тогда как домен UBA, по-видимому, необходим для стабилизации комплекса р62-каспаза-2. Таким образом, р62 может как способствовать деградации каспазы-2 в протеасоме (в норме), так и способствовать её активации в условиях повреждения ДНК.