ИСТИНА

Ранее, в ходе испытаний in vitro производных 2-оксоиндола, была сформулирована гипотеза о том, что селективные лиганды мелатонинового рецептора МТ3 могут быть использованы в терапии офтальмологических заболеваний[1]. Эндогенной активностью обладает мелатонин, однако он обладает рядом недостатков, поэтому в настоящее время актуальным является поиск его аналогов, обладающих заданным эффектом. Основной целью данной работы является разработка новых аналогов мелатонина с помощью методов компьютерного моделирования. В работе в качестве соединения-лидера было выбрано производное 2-оксоиндола и МТ3 рецептор как мишень. В ходе исследования мишени была сформулирована гипотеза об оптимальном связывании лигандов с сайтом связывания, учитывающая характер связывания известных лигандов МТ3 рецептора и наличие молекул кристаллизационной воды в экспериментальных рентгеноструктурных комплексах. С помощью докинга (AutoDock4 и AutoDock Vina) были проанализированы возможные позиции связывания оптимизируемого соединения-хита и пути рациональной модификации структуры. Полученные результаты легли в основу виртуальной библиотеки модификаций лигандов с различными заместителями в одном положении, которые были проверены при помощи молекулярного докинга. Структуры с наилучшим связыванием — по энергии, а также по экспертным оценкам — были предложены для синтеза и испытаний in vivo. Результаты проведенных in vivo испытаний хорошо согласуются с результатами моделирования. Дальнейшая модификация привела к структурам, обладающими еще большей предсказанной активностью, которые сейчас находятся на стадии синтеза. На данный момент проведена качественная работа по анализу мишени и известных лигандов, сформулирована стратегия дизайна и предложен ряд структур для синтеза и испытаний. Одна из испытанных структур продемонстрировала хорошую активность in vivo. Результаты работы на этом этапе позволяют заключить, что сделан важный шаг на пути к решению главной задачи – поиску эффективного аналога мелатонина для терапии офтальмологических заболеваний, сопровождающихся повышением внутриглазного давления. Автор выражает благодарность своему научному руководителю н.с., к.х.н. Шульге Д.А.