ИСТИНА

Митохондрии играют основополагающую роль в патогенезе болезни Альцгеймера (БА). Дисфункция мозговых митохондрий приводит к энергетическому дефициту и окислительному стрессу при БА, что может служить инициатором/триггером преждевременной гибели нервных клеток. Нами изучены митохондриальные нарушения в мозговых тканях БА мышей, накопление в митохондриях нейротоксического белка амилоида-бета, а также терапевтический эффект интраназального введения синтетических фрагментов белка RAGE. Ольфакторно бульбэктомированные (ОБЭ) мыши линии NMRI были использованы в качестве адекватной модели спорадической формы БА, наиболее распространенной у людей. Удаление обонятельных луковиц у половозрелых мышей вызывает через 4-5 недель после операции нейродегенерацию альцгеймеровского типа с характерными признаками БА, в том числе, потерю пространственной памяти, апоптоз нейронов, нарушение энергетического обмена, повышенный уровень мозгового амилоида-β и фосфо-Tau. У ОБЭ мышей регистрируется выраженная дисфункция мозговых митохондрий, коррелирующая с высоким содержанием в них растворимого белка Aβ1-40, и Aβ-индуцированный окислительный стресс. Изолированные из неокортекса и гиппокампа митохондрии демонстрируют низкую скорость дыхания и мембранный потенциал, значительное падение активности комплексов I и IV электрон-транспортной цепи. Нарушение энергетического метаболизма сопровождается накоплением продуктов перекисного окисления липидов в митохондриях, что свидетельствует об окислительном стрессе. Известно, что рецепторы конечных продуктов неферментативного гликирования RAGE участвуют в процессе накопления нейротоксического Aβ в мозговых клетках. В то же время, растворимая форма рецептора sRAGE в межклеточном пространстве связывается с Aβ и способствует его выносу в кровяное русло, очищая мозг от последнего. Нами установлено, что аналогичным действием обладают и короткие синтетические пептиды неструктурированных фрагментов рецептора RAGE, у девяти из которых были изучены эффекты на оперативную память мышей и митохондриальные функции. Интраназальное введение этих пептидов в течение 19 дней восстанавливало биоэнергетические характеристики митохондрий, и только один из них улучшил пространственную память ОБЭ мышей. Таким образом, восстановление энергетического метаболизма является необходимым, но недостаточным условием для предотвращения/лечения нейродегенерации в данной модели БА. Работа выполнена при финансовой поддержке гранта РФФИ № 16-04-00944.