Аннотация:Активные формы кислорода присутствуют в очаге на всех стадиях
воспаления. В высоких концентрациях они оказывают разрушающее
действие на патогены, в средних и низких – регулируют жизнедеятельность
клеток. В том числе, АФК привлекают клетки в зону повреждения, повышая
активность внутриклеточных сигнальных каскадов, запускаемых
воспалительными цитокинами и ростовыми факторами. Аналогичным
способом АФК способствуют регенерации, стимулируя пролиферацию
клеток.
Фибробласты и мезенхимальные стромальные клетки играют важную
роль в репарации и регенерации тканей после повреждения. Перемещение
клеток в очаг воспаления направляется градиентом хемоаттрактантов, в
качестве которых эти клетки используют ростовые факторы.
Тромбоцитарный фактор роста (PDGF) является основным хемоаттрактантом
для мезенхимальных клеток. Оказавшись в очаге воспаления, эти клетки
начинают ремоделировать межклеточный матрикс и формировать
грануляционную, а затем рубцовую ткань. Помимо миграции, PDGF
стимулирует пролиферацию клеток в очаге воспаления и синтез ими
компонентов внеклеточного матрикса.
Рецептор PDGF активирует в клетках Erk1/2 MAP-киназный и PI3-
киназный сигнальные каскады. Эти каскады контролируют выживание,
дифференцировку, метаболизм, миграцию и пролиферацию клеток.
Считается, что АФК участвуют в регуляции обоих каскадов. Однако
регуляторные механизмы варьируют в разных типах клеток и полностью не
изучены.
Протеинкиназа Akt/РКВ представляет центральный элемент
сигнального каскада с участием фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3-киназы).
7
Внутриклеточные мишени и механизмы активации Akt/РКВ многообразны и
до конца не определены. Есть данные о том, что Akt/РКВ может выступать
мишенью АФК как при окислительном стрессе, так и при физиологических
реакциях клеток на внешние стимулы. Пероксид водорода (Н2О2) является
конечным метаболитом многих АФК, выступая наиболее вероятным
регулятором сигнальных каскадов, в частности Akt/РКВ.
Мебранные НАДФН-оксидазы (NOX) и родственные им двойные
оксидазы (DuOX) служат источниками регуляторных АФК и Н2О2, в том
числе в ответ на активацию рецепторов факторов роста. Некоторые
ингибиторы этих ферментов, такие как апоцинин и каталаза,
рассматриваются как прототипные терапевтические препараты, а
антиоксиданты, такие как N-ацетилцистеин, широко используются в
клинической практике. В данной работе мы исследовали гипотезу о том, что
NOX/DuOX образуют Н2О2, которая регулируют активность PI3-киназного
каскада, фосфорилирование Akt/PKB и, в конечном счете, движение и
деление фибробластов.