|
ИСТИНА |
Войти в систему Регистрация |
ИПМех РАН |
||
Исследование редокс-зависимых механизмов нарушения миогенной дифференцировки человеческих миобластов, экспрессирующих ген DUX4дипломная работа (Специалист)
- Научный руководитель: Попова Екатерина Николаевна
- Автор: Карпухина Анна Алексеевна
- Тип: Специалист
- Организация, в которой проходила защита: МГУ имени М.В. Ломоносова, Факультет биоинженерии и биоинформатики
- Год защиты: 2021
- Аннотация: Лице-лопаточно-плечевая мышечная дистрофия (ЛЛПМД) - аутосомное доминантное заболевание, третья наиболее распространенная разновидность миодистрофий. ЛЛПМД характеризуется прогрессирующей слабостью и атрофией мышц лица и плечевого пояса, а на более поздней стадии - мышц бедер и ступней. Зачастую проявляются и не связанные с мышечной тканью симптомы, такие как нарушения слуха и телеангиоэктазия сетчатки, реже наблюдаются нарушения проводимости сердца, дыхательная недостаточность, дефекты центральной нервной системы (Richards et al., 2012). Развитие ЛЛПМД сопряжено с хромосомными перестройками, приводящими к частичной делеции макросателлитных повторов D4Z4 в области 4q35. Каждый D4Z4 повтор содержит промотор и кодирующую область гена DUX4, которая в норме гиперметилирована и не экспрессируется в большинстве клеток взрослого организма, включая мышечные. Делеция приводит к изменениям структуры хроматина в данной области, нарушению гиперметилирования и эктопической экспрессии DUX4 (Petrov et al., 2006). Белок DUX4 является транскрипционным фактором, и его аберрантная экспрессия ведет к дерегуляции множества сигнальных каскадов (Bosnakovski et al., 2008). Отличительной особенностью мышц, пораженных ЛЛПМД, является окислительный стресс, который как минимум частично обусловлен экспрессией DUX4. В мышечных биопсиях больных ЛЛПМД детектируются повышенные уровни маркеров окислительного стресса, что коррелирует со степенью функциональных нарушений мышц (Turki, 2012). Миобласты больных, а также здоровые миобласты с индуцированной экспрессий DUX4, менее устойчивы к индукторам окислительного стресса (Bosnakovski et al., 2008; Winokur et al., 2003) и накапливают больше повреждений ДНК в ответ на повышение активных форм кислорода (АФК) (Dmitriev et al., 2016). Целый ряд транскриптомных и протеомных исследований показали, что гены и белки, связанные с окислительным стрессом и антиоксидантной защитой, дерегулированы как при ЛЛПМД (Barro et al., 2010; Celegato et al., 2006; Cheli et al., 4 2011; Laoudj-Chenivesse et al., 2005; Macaione et al., 2007; Winokur et al., 2003), так и в клеточных моделях с оверэкспрессией DUX4 (Bosnakovski et al., 2008; Jagannathan et al., 2016). В свою очередь, экспрессия DUX4 может усиливаться окислительным стрессом (Sasaki-Honda et al., 2018). Очевидная роль окислительного стресса в патогенезе ЛЛПМД, а также выраженный благотворный эффект антиоксидантов в ряде in vitro моделей (Dmitriev et al., 2016; El Haddad et al., 2012) наводят на мысль об использовании антиоксидантов для терапии заболевания. Тем не менее антиоксиданты были недостаточно эффективны в двух проведенных на сегодняшний день клинических исследованиях. Было показано, что употребление фолиевой кислоты и метионина не влияет на метилирование ДНК у больных ЛЛПМД (van der Kooi et al., 2006). Употребление больными ЛЛПМД витамина С, витамина E, цинка и селена улучшает максимальную силу произвольного сокращения и выносливость квадрицепса, но не улучшает двухминутный тест ходьбы (Passerieux et al., 2015). Это указывает на необходимость поиска альтернативных подходов для борьбы с окислительным стрессом и его последствиями в мышцах больных. Одним из таких подходов является направленное действие на мишени, дерегулированные транскрипционным фактором DUX4 именно через окислительный стресс. В настоящий момент эти мишени не известны. Потенциально перспективным также является использование митохондриально направленных антиоксидантов (SkQ1) вместо классических. Такие антиоксиданты имеют более низкие эффективные концентрации и воздействуют исключительно на митохондрии, один из основных источников АФК в скелетных мышцах, не затрагивая другие важные клеточные источники АФК. Сигнальные роли митохондриальных и цитоплазматических АФК могут существенно отличаться. Роль именно митохондриальных АФК в патогенезе ЛЛПМД до сих пор не была изучена.
- Добавил в систему: Попова Екатерина Николаевна