|
ИСТИНА |
Войти в систему Регистрация |
ИПМех РАН |
||
Влияние регуляторов комплексов дегидрогеназ 2-оксокислот на метаболизмдипломная работа (Специалист)
- Научный руководитель: Буник В.И.
- Автор: Артюхов А.В.
- Тип: Специалист
- Организация, в которой проходила защита: МГУ имени М.В. Ломоносова
- Год защиты: 2017
- Аннотация: Синтетические регуляторы химических реакций позволяют исследовать комплексные ответы метаболической сети на изменения в её определённых узлах, что может применяться для решения задач медицинского и биотехнологического характера. Функционирующие в ключевых точках метаболизма, тиаминдифосфат (ТДФ)-зависимые комплексы дегидрогеназ 2-оксокислот являются важными мишенями метаболической регуляции. Синтетические аналоги 2-оксокислот, в которых карбоксильная группа замещена фосфоновой или фосфиновой, предоставляют возможность селективного и эффективного ингибирования данных комплексов in vivo. Благодаря высокой специфичности структуры переходного состояния различных ТДФ-зависимых ферментов, указанные аналоги позволяют регулировать лишь определённые участки метаболизма. Среди комплексов дегидрогеназ 2-оксокислот важнейшую роль в метаболизме занимает 2-оксоглутаратдегидрогеназный комплекс (ОГДК) и входящая в его состав 2-окосглутаратдегидрогеназа, катализирующая пусковую и необратимую стадию всего процесса. Лимитируя поток метаболитов в цикле Кребса, ОГДК играет существенную роль и в распаде аминокислот, протекающем через данный цикл. Не менее важным является и пируватдегидрогеназа, входящая в состав пируватдегидрогеназного комплекса (ПДГК), который связывает гликолиз и цикл Кребса. В последнее время частично охарактеризованы и подобные 2-оксоглутаратдегидрогеназе белки, кодируемые генами ogdhl и dhtkd1. В отличие от 2-оксоглутаратдегидрогеназы, кодируемой геном ogdh, эти белки не участвуют в центральном метаболизме, и физиологическое значение катализируемых ими реакций окисления 2-оксоглутарата в мозге (OGDHL) или 2-оксоадипата (DHTKD1) практически не охарактеризовано. С целью системного изучения вклада дегидрогеназ 2-оксокислот в метаболизм, а также для дискриминации биологической роли ОГДК и дегидрогеназного комплекса DHTKD1, специфичных к 2-оксоглутарату и 2-оксоадипату, соответственно, в настоящей работе исследуются эффективность и специфичность действия синтетических фосфоновых аналогов ряда 2-оксокислот, формирующих аналоги переходного состояния реакций окислительного декарбоксилирования этих 2-оксокислот. Мы исследовали ряд гомологов 2-оксоглутарата: сукцинилфосфонат (СФ), глутарилфосфонат (ГФ) и адипоилфосфонат (АдФ), – а также фосфиновые и фосфоновые аналоги пирувата: ацетилфосфинат (АцФН), ацетилфосфонат (АцФ) и их метилированные производные, – на разных уровнях биологической организации (частично очищенные ферменты, клеточные культуры и экспериментальные животные). Полученные результаты позволяют существенно расширить спектр и эффективность применения синтетических низкомолекулярных ингибиторов для специфического блокирования различных дегидрогеназ 2-оксокислот. Охарактеризованы новые ингибиторы, которые могут быть использованы для направленной регуляции метаболизма in vivo.
- Добавил в систему: Буник-Фаренвальд Виктория-Лариса Ивановна