|
ИСТИНА |
Войти в систему Регистрация |
ИПМех РАН |
||
Поиск генетических маркеров, ассоциированных с гипогонадотропным гипогонадизмом у женщиндипломная работа (Магистр)
- Научные руководители: Ким Александр Иннокентьевич, Нефедова Лидия Николаевна
- Автор: Манахова Карина Айратовна
- Тип: Магистр
- Организация, в которой проходила защита: МГУ имени М.В. Ломоносова
- Год защиты: 2017
- Аннотация: Основную роль в контроле репродуктивных функций человека играет гормонально взаимосвязанная система органов - гипоталамо-гипофизарно-гонадная ось. Физиологическое действие данной системы основывается на пульсирующей секреции гонадолиберина (ГнРГ), который регулирует продукцию гонадотропных гормонов, оказывающих стимулирующее воздействие на гонады. Поэтому нарушение секреции ГнРГ является причиной заболеваний, объединяемых под названием «гипогонадизм». Первичный гипогонадотропный гипогонадизм (ГГ) обусловлен поражением гипоталамо–гипофизарной области и характеризуется задержкой или полным отсутствием полового созревания, и, как следствие, бесплодием. У пациенток со вторичным ГГ задержка полового развития отсутствует. Ведущим симптомом ГГ у женщин является аменорея, чаще всего первичная, реже вторичная; у мужчин – крипторхизм, недоразвитие вторичных половых признаков, отсутствие полового созревания. Для одного из проявлений ГГ (синдром Каллмана) характерно сочетание ГГ с расстройствами обоняния (аносмии или гипосмии). При гормональном обследовании при ГГ выявляются сниженные уровни лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов, снижение уровней эстрогенов и андрогенов у мужчин и женщин соответственно. Встречаемость врожденного ГГ составляет 1:5000-1:10000 у мужчин и 1:20000-1:40000 – у женщин. Врожденный, или идиопатический, ГГ (ИГГ) – гетерогенное заболевание, которое может вызываться комплексом причин. Однако у большинства пациентов в основе ИГГ лежат, прежде всего, генетические нарушения (Achermann et al., 2002). Для ГГ может быть характерен аутосомно-доминантный, аутосомно-рецессивный или Х-сцепленный тип наследования. Это разнообразие обусловлено гетерогенностью причин данного состояния. В настоящее время около 65% случаев ИГГ остаются без выявленной генетической причины и проведение дальнейших исследований в этой области являются актуальными. Исследование генетической составляющей в формировании ИГГ необходимо для усовершенствования диагностики различных форм ГГ и выбора оптимальной схемы лечения, включая сроки терапевтического вмешательства. Алгоритм обследования пациентов программы ЭКО также должен быть построен на основании учёта полученных генетических исследований. В данное исследование были включены семь генов, нарушение функции которых, согласно данным научной литературы, может приводить к ГГ: гены, отвечающие за развитие нейронов и функционирующие на самых первых этапах становления ГнРГ–системы (ген WDR11 участвует в развитии нейронов ГнРГ, гены CHD7, DUSP6 и PROK2 контролируют миграцию нейронов ГнРГ, ген NFKB1 является регулятором ГнРГ-системы и отвечает за иммунный статус) и гены гонадолибериновой системы «гормон – рецептор» GNRH1/GNRHR, кодирующие ГнРГ и его рецептор соответственно. Целью исследования стал поиск генетических маркеров, ассоциированных с изолированной (без нарушения обоняния) формой гипогонадотропного гипогонадизма, у женщин. Для достижения данной цели были поставлены следующие задачи: 1) Провести поиск мутаций, ассоциированных с патологией, в генах GNRH1, GNRHR, PROK2, PROKR2, CHD7, DUSP6, KISS1,KISS1R , TACR3, FGFR1, и WDR11 у пациентов с ГГ. 2) Составить картину транскрипционных профилей, характеризующих экспрессию генов GNRH1, GNRHR, PROK2, CHD7, DUSP6, WDR11, NFKB1, на выборке здоровых индивидов. 3) Определить уровни экспрессии генов GNRH1, GNRHR, PROK2, CHD7, DUSP6, NFKB1 и WDR11 у пациентов с ГГ. 4) Проанализировать уровни экспрессии генов Gnrh1, Prok2 и Chd7 на модельном объекте Mus musculus. Выводы 1) Исследована группа из 16 пациентов, страдающих гипогонадотропным гипогонадизмом. Мутаций в генах-кандидатах, ассоциированных с гипогонадотропным гипогонадизмом по литературным данным, GNRH1/GNRHR, PROK2/PROKR2, CHD7, DUSP6, KISS1/KISS1R , TACR3, FGFR1 и WDR11, не обнаружено. Таким образом, гипогонадотропный гипогонадизм у взятых в анализ пациентов может быть обусловлен мутациями в других генах или связан с изменением экспрессии исследуемых генов. 2) Показано, что уровень транскрипции генов GNRH1, GNRHR и CHD7 в клетках крови у пациентов с гипогонадизмом достоверно повышен по сравнению с контрольной группой. Таким образом, транскрипцию генов GNRH1, GNRHR и CHD7 в клетках крови, по-видимому, можно использовать как маркер для диагностики изолированной формы гипогонадотропного гипогонадизма. 3) Выявлено, что у пациентов с диагнозом «нормогонадотропный гипогонадизм» наблюдается повышенный уровень экспрессии гена WDR11, который, по-видимому, может использоваться в качестве маркера гипоталамического генеза заболевания. 4) Обнаружена обратная корреляция уровней экспрессии генов Gnrh1, Chd7 и Prok2 в клетках крови и мозге у модельного объекта Mus musculus (при повышении уровня транскрипции генов Gnrh1, Chd7 и Prok2 в мозге, уровень относительной экспрессии данных генов снижается в клетках крови, и наоборот).
- Добавил в систему: Ким Александр Иннокентьевич