Аннотация:Поли(ADP-рибозо)полимераза 1 (ПАРП-1) – ядерный фермент с ДНК-зависимой активностью, задействованный в репарации ДНК. Ингибиторы ПАРП-1 используются для лечения онкологических заболеваний. Однако, применяющиеся ингибиторы ПАРП-1 обладают высокой токсичностью, и актуальной является задача разработки новых классов соединений. Дизайну новых ингибиторов ПАРП-1 может поспособствовать информация о механизме катализируемой реакции, которую можно получить методами молекулярного моделирования.
Целью работы явилось исследование механизма превращения субстратов в активном центре ПАРП-1 с помощью методов молекулярно-механического (MM) и квантово-механического/молекулярно-механического (КM/MM) моделирования.
Для достижения данной цели необходимо было решить следующие задачи:
1. Получить ММ параметры для аналога субстрата – метилового эфира АDP;
2. C помощью молекулярной динамики охарактеризовать геометрию фермент-субстратного комплекса;
3. На основании молекулярно-динамической траектории сформулировать гипотезы о механизме протекания ферментативной реакции;
4. Проверить полученные гипотезы с помощью КM/MM метадинамики.