|
ИСТИНА |
Войти в систему Регистрация |
ИПМех РАН |
||
Изменение тиамин-зависимого метаболизма мозга крыс при приёме ингибирующих внутриклеточный транспорт тиамина лекарств: метформина и ампролиумакурсовая работа (Специалист)
- Научный руководитель: Буник-Фаренвальд В.И.
- Автор: Гуреенков Александр Дмитриевич
- Тип: Специалист
- Организация, в которой проходила защита: МГУ имени М.В. Ломоносова
- Кафедра: Факультет биоинженерии и биоинформатики
- Год защиты: 2023
- Курс: 2
- Аннотация: Метформин широко применяют при лечении диабета 2 типа. Основное действие лекарства заключается в ингибировании глюконеогенеза в печени и почках. Молекулярный механизм действия до сих пор не ясен, но предполагают, что метформин стимулирует АМФ-активируемую протеинкиназу [3]. Было показано, что метформин блокирует клеточные транспортеры тиамина [1]. Конкуренция за транспортеры наблюдается также для тиамина и ампролиума, который используют как антипаразитарное средство для животных. Следова-тельно, длительный приём метформина и/или ампролиума может нарушать метаболизм ти-амина и вызывать дисфункцию тиамин-зависимых ферментов, которые задействованы в ключевых реакциях окислительного метаболизма глюкозы. Цель данной работы – изучение эффектов метформина и ампролиума (МА) на тиамин-зависимый метаболизм мозга. Для измерений использовали гомогенаты коры головного мозга самцов крыс линии Вистар. Животным в течение 30 дней ежедневно вводили ампролиум в дозе 40 мг/кг и метформин в дозе 150 мг/кг. Контрольные животные получали инъекции физраствора. Активности фер-ментов измеряли по разработанным ранее методикам на планшетном ридере CLARIOstar. При измерении активности 2-оксоглутаратдегидрогеназного комплекса (ОГДК) определяли начальную и стационарную скорости реакции, а также время перехода между двумя состоя-ниями (лаг-период). Содержание ТДФ в мозге определяли по активации дрожжевой транс-кетолазы (ТК) [2]. Введение МА повышало уровень ТДФ в мозге (на 9%, р=0,04). При этом повышались и максимальная (с ТДФ) активность ТК (на 13%, p=0,0199), и ее активация ТДФ (на 4%, р=0,0001), свидетельствуя о росте уровня экспрессии ТК для компенсации роста апофер-мента после обработки МА. Для ОГДК существенного изменения уровня функционально активного комплекса не наблюдали, однако повышалась активация ТДФ, так и время до-стижения максимальной активности комплекса. Значимый рост количества апоферментов ОГДК и ТК в мозге обработанных МА животных по сравнению с контролем свидетельству-ет о снижении внутриклеточного ТДФ после обработки МА. Поэтому наблюдаемый рост общего содержания ТДФ в мозге после обработки ингибиторами внутриклеточного транс-порта тиамина, по-видимому, связан с уровнем внеклеточного ТДФ и отражает вызываемые ингибиторами изменения метаболизма тиамина. Максимальная (с ТДФ) активность и акти-вация ТДФ комплексов пируватдегидрогеназы (ПДК) и 2-оксоадипатдегидрогеназы (ОАДК) оставались после введения МА неизменными. Исходно высокие уровни апоформ ПДК (100%) и ОАДК (50%) указывают на более низкое сродство этих ферментов к ТДФ, что не позволяет им быть индикаторами изменений в содержании митохондриального ТДФ. Таким образом, введение МА животным вызывает снижение уровней эндогенных холофер-ментов ТК и ОГДК, подтверждающее известное in vitro ингибирование внутриклеточного транспорта тиамина этими лекарствами. Недостаток возникающей функции ТК был ском-пенсирован ростом экспрессии фермента, чего не наблюдалось для митохондриального ОГДК.
- Добавил в систему: Буник-Фаренвальд Виктория-Лариса Ивановна