ИСТИНА

Диффузный токсический зоб — ДТЗ (базедова болезнь) относится к аутоиммунным поражениям щитовидной железы. Это одно из наиболее распро- странных аутоиммунных заболеваний, поражающее до 0,5% населения и по своей встречаемости опережающее даже сахарный диабет (СД) типа 1. ДТЗ болеют в основном женщины (в 9 раз чаще мужчин). Главным иммунологическим маркером данной патологии являются аутоантитела к рецептору тиреостимулирующего гормона (ТСГ). В крови больных также присутствуют иммуноглобулины, препятствующие связыванию тиреотропина, и антитела к различным тироцитарным белкам — тироглобулину, тиропероксидазе и др. Важную роль в становлении и развитии ДТЗ играют генетические факторы. Ранее считали, что ДТЗ наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Более поздние исследования позволили изменить точку зрения в пользу аутосомно-доминантного пути наследования; Скиллерн в 1972 г. впервые выдвинул предположение о полигенном характере развития ДТЗ. В связи с быстрым накоплением в последние годы данных о структурной организации генома человека и описанием множества полиморфных маркеров стало возможным проведение более точного и тонкого молекулярно-генетического анализа наследственных заболеваний, включая и аутоиммунные болезни щитовидной железы. Наиболее ранние генетические исследования ДТЗ посвящены поиску связи между ней и главным комплексом гистосовместимости (локус HLA), гены которого вовлечены в развитие СД типа 1, ревматоидного артрита и других аутоиммунных заболеваний. Такая связь была найдена у генов HLA- DR, причем аллель HLA-DR4 повышал, а аллель HLA-DR5, напротив, снижал риск развития патологии. У больных ДТЗ достоверно повышена частота аллелей DRB1*0304, DQB1*02, DQB 1*0301/4 и DQA 1*0501, а максимальный риск развития заболевания сцеплен с носительством гаплотипа DRB1 *0304-DQB 1 *02-DQA 1 *0501. О вовлеченности локуса HLA в развитие ДТЗ также свидетельствуют результаты иммунизации мышей фибробластами с введенной в них ДНК генов HLA и ТСГ человека: у животных развивалось аутоиммунное поражение щитовидной железы, обладающее основными иммунологическими и гистологическими чертами ДТЗ. По всей видимости, участие локуса HLA в патогенезе ДТЗ связано с нарушениями иммунотолерантности. Аберрантная экспрессия молекул главного комплекса гистосовместимости в клетках, синтезирующих нативный TSHR, может привести к появлению функциональных аутоантител к данному рецептору и индукции заболевания. Связь с ДТЗ показана и для других генов, расположенных в локусе главного комплекса гистосовместимости, но не относящихся к классу HLA. Это семейство генов LMP, кодирующих субъединицы многофункциональной протеазы — сложного внутриклеточного фермента, осуществляющего процессинг антигенов, и ТАР, продукты которых участвуют в транспорте процессированных антигенов к внешней клеточной мембране. В 60-м нуклеотиде гена LMP2 происходит мутация, ведущая к аминокислотной замене аргинина (R) на гистидин (Н). У больных ДТЗ достоверно повышено содержание аллеля R и генотипа RH, а аллель R к тому же находится в неравновесном сцеплении с гаплотипом DRB1*0304-DQB1*02-DQA1*0501, являющимся важнейшим генетическим маркером риска ДТЗ. Показано, что определенные аллели генов ТАР1 и ТАР2 связаны с повышенным (ТАР 1*0301 и ТАР2*0101) либо со сниженным (ТАР 1*0301 и ТАР 1*0401) риском развития ДТЗ. Накоплены многочисленные данные о роли гена CTLA4 в формировании аутоиммунных поражений щитовидной железы. Продукт данного гена участвует в активации Т-лимфоцитов. Молекулы эстеразы 4 появляются на внешней мембране активированных клеток после поверхностной презентации фрагментов антигенов. Таким образом, подобно продуктам генов HLA, молекулы CTLA4 участвуют в организации иммунного (и аутоиммунного) ответа. Ассоциативные исследования указывают на связь молекулярного варианта Т-клеточной эстеразы, несущего аланин в 17-м положении (аллель Ala 17), с повышенным, а варианта с треонином-17 (аллель Thrl7), напротив, со сниженным риском развития ДТЗ в ряде популяций. Об участии гена CTLA4 в развитии ДТЗ свидетельствует и положительная ассоциация с патологией других полиморфных маркеров данного гена, а именно аллеля длиной 106 пар нуклеотидов (п. н.) динуклеотидного микросателлита в интроне 3. По всей видимости, гены HLA и CTLA4, отождествленные как локусы предрасположенности к CD типа 1 IDDM1 и IDDM12 соответственно, на данный момент являются единственными общими генетическими маркерами CD типа 1 и ДТЗ. Во всяком случае анализ полиморфных маркеров других предрасполагающих к CD типа 1 локусов (IDDM4 и IDDM5) не выявил какой-либо их связи с ДТЗ. Семейный анализ также не показал сцепления с заболеванием генов тироглобулина и тиропероксидазы, служащих антигенными детерминантами патологического аутоиммунного процесса, гена тяжелой цепи иммуноглобулина, а также генов, связанных с метаболизмом эстрогенных гормонов (гены ARO, ESRI и ESR2]). Семейный анализ с использованием панели высокополиморфных микросателлитных маркеров указал на наличие вокруг локуса D14S81 (хромосома 14q31) области генетической предрасположенности к ДТЗ. В этой области локализован ген рецептора ТСГ, для трех микросателлитов внутри 2-го и 7-го интронов которого показано неравновесное сцепление с базедовой болезнью, напрямую свидетельствующее о вкладе данного гена в генетическую предрасположенность к патологии. Действительно, молекулы рецептора служат при ДТЗ главной мишенью для аутоантител. В нуклеотиде 253 сегмента гена TSHR, кодирующего внеклеточный домен рецепторной молекулы, обнаружена мутация, приводящая к замене пролина на треонин в кодоне 52 (полиморфизм Pro52Thr). Исследования данного полиморфного участка на предмет связи с ДТЗ в разных популяциях дали противоречивые результаты. Положительная ассоциация выявлена у европеоидов США и итальянцев, тогда как у венгров, британцев и китайцев Гонконга показано отсутствие ассоциации. Вероятно, данный маркер не играет решающей роли в участии гена ТСГ в патогенезе ДТЗ и какая-либо другая мутация во внеклеточном домене вносит более весомый вклад в формирование аутоиммунного механизма ДТЗ. Предпринятое широкомасштабное геномное сканирование выявило существование еще двух (помимо области 14q31) локусов предрасположенности к ДТЗ. Это локусы на хромосомах 20ql 1.2 вокруг маркера D20S195 и Xq21.33.-q22, пока не отождествленные с конкретными генами. Основными известными к настоящему моменту генетическими детерминантами AT служат гены HLA, CTLA4 и ТСГ. Значительного вклада в предрасположенность к патологии можно ожидать от гена LMP2, но оценка этого вклада затруднена в связи с наличием неравновесного сцепления с определенными аллелями генов HLA класса II.