ИСТИНА

Ионные каналы формируют большой функциональный класс интегральных трансмембранных белков и участвуют в регуляции разнообразных клеточных процессов. Наиболее распространенные и многочисленные семейства ионных каналов представлены группами лиганд-зависимых (ЛЗ) и потенциал-зависимых (ПЗ)каналов, участвующих в межклеточной сигнализации. Молекулярные механизмы дисфункции ионных каналов к настоящему времени остаются не до конца изученными, что обусловлено, в частности, недостатком данных об их структуре. Известно, что трансмембранная часть гомологична у многих эукариотических каналов (более 20% гомологии). В связи с этим, актуальной задачей является моделирование неизвестной структуры каналов согласно опубликованным данным о гомологах и исследование поровых интерьеров и специфических участков для выявления универсальных молекулярных механизмов активности ионных каналов. Целью данной диссертационной работы явилось исследование структурных и динамических свойств ЛЗ и ПЗ ионных каналов на примере моделей серотонинового 5-HT3 рецептора человека и калиевых каналов Kv2.1 и Kv10.2 человека. В результате были получены следующие результаты: 1. Моделирование динамики построенных по гомологии моделей структур пентамерных и тетрамерных ионных каналов (серотонинового 5-НТ3 рецептора и Kv каналов: Kv2.1, Kv10.2) приводит к согласующимся с экспериментальными данными об активации и кинетике переноса ионов результатам. 2. Установлено, что при открытии Kv2.1 канала сенсор потенциала VSD значительно изменяет свое положение, двигаясь в направлении во внеклеточное пространство в пределах 4-6 Å и наружу от оси поры в пределах 8-11 Å. 3. Показано, что при образовании комплекса 5-HT3 рецептора с лигандом происходит отгиб петли С на 3-4 Å, стабилизация комплекса обусловлена реорганизацией водородных связей и стекинг-взаимодействиями. 4. Выявлены общие структурные акономерности функционирования эукариотических катионных каналов с различной симметрией. Показано, что селективность катионного канала определяется областью колец, сформированных консервативными остатками E и D и стерическим фактором, образованным консервативным T.