ИСТИНА

Первичный рак легкого является частой причиной возникновения плеврального выпота. По данным литературы, опухолевый плеврит осложняет течение рака легкого в 24-50% (Бычков М. Б., 1998, 2001), составляя 7-24,5 на 100000 населения в год (Малаев С. Г., 2000; Sahn S. А., 1998). Известно, что частота развития экссудации или транссудации в плевральную полость при всех видах злокачественных опухолей составляет около 70 случаев на 100 000 населения в год^ от 10 до 35% из них связаны с раком легкого (Акопов A.JL, 2001; Sahn S.A., 1998). История учения о плевритах имеет многовековую давность. В течение столетий велось изучение этиологии, патогенеза плевритов и наиболее целесообразных методов их лечения. Недостаточная эффективность лечения (полные ремиссии удается достичь в 35 - 40% (Оразгельдыев К.Р., 2001)) и нередкое развитие опухолевых плевритов у химиорезистентных и ослабленных больных, у которых невозможно применить традиционные методы лечения, заставляют искать новые подходы к лечению данной патологии. Наиболее частой причиной выпота является метастазирование в плевру и лимфатические узлы средостения. Плевральный выпот при опухолях имеет сложное происхождение: накопление жидкости обусловлено увеличением проницаемости капилляров вследствии их воспаления или разрыва эндотелия, а также ухудшением лимфатического дренажа из-за обструкции лимфатических путей опухолью и прорастания опухоли в плевру. Накоплению выпота могут способствовать нарушение питания и снижение содержания белка в сыворотке крови (Left A., Hopewell Р.С., Costello J., 1978^ Sahn S.A., 1985; Hausher F.H., Yarbo J.W., 1987). Накопление жидкости в плевральной полости приводит к сдавле-нию легкого, смещению средостения и в результате к дыхательной и сердечной недостаточности (Абдурасулов Д.М., 1985; Малаев С.Г., 2000). Часто плеврит, являясь единственным проявлением опухолевого процесса, может быть причиной смерти больного. (Бычков М.Б., 2001). У подавляющего большинства больных раком легкого и злокачественным выпотом радикальное лечение невозможно. В литературе встречаются лишь единичные наблюдения успешного хирургического лечения таких пациентов. (Yokoi К., Miyazawa N., 1996). Поэтому эффективная паллиативная терапия опухолевых плевритов является важным аспектом лечения больных с распространенным злокачественным процессом. Пункции плевральной полости, как правило, являются лишь временным средством купирования симптомов плеврального выпота. Постоянная элиминация из организма вместе с плевральным экссудатом большого количества белка, электролитов, иммунокомпетентных клеток, наблюдающаяся при повторных пункциях или дренировании плевральной полости, приводит к ухудшению и без того ослабленного статуса и истощению больных. В 1980 г. Ю. С. Сидоренко была разработана и внедрена в практику оригинальная методика введения химиопрепаратов на ау-токрови, которая позволяет вводить высокие дозы цитостатиков без увеличения частоты и выраженности токсических реакций, и эффективна практически при всех локализациях. С этого времени в Ростовском научно — исследовательском онкологическом институте успешно и широко применяются различные методики химиотерапии на аутобиологических жидкостях (аутогемохимиотерапия, ау-толимфохимиотерапия, аутоплазмохимиотерапия), показывающие высокую противоопухолевую активность при снижении частоты и выраженности побочных явлений, уменьшение иммунодепрессии и даже некоторый иммуностимулирующий эффект, увеличение безрецидивного периода и длительности жизни больных (Сидоренко Ю. С., 1980, 1999). Мы расцениваем аутоплевральную жидкость как одну из биологических сред организма, содержащую сывороточный альбумин, и нам представляется перспективным ее использование у больных с опухолевыми плевритами при раке легкого для растворения химиопрепаратов при проведении системной и внутриплевральной химиотерапии. Это позволяет провести у больного химиотерапию-нааутобиологической среде, при этом, с одной стороны, повышая эффективность лечения и уменьшая ее токсические проявления, а, с другой стороны, возвращая в организм белок, чикооэлементы. которые пациент вынужденно теряет при эвакуации экссудата из плевральной полости. Цель исследования: улучшить непосредственные и ближайшие результаты лечения больных раком легкого с опухолевыми плевритами путем химиотерапии на аутоплевральной жидкости. Клинический материал для настоящего исследования представлен 60 больными раком легкого с опухолевым плевритом, которые находились на лечении в отделении торакальной хирургии Ростовского научно-исследовательского института с 2003 по 2005 годы. В зависимости от использования метода химиотерапии все больные были разделены на 2 группы. В основной группе (30 человек) пациенты подвергались системной химиотерапии на аутоплевральной жидкости в сочетании с внутриплевральным введением химиопрепаратов, растворенных на аутоплевральной жидкости. Контрольная группа - 30 больных, для лечения которых применялся традиционный способ системного и внутриплеврального введения химиопрепаратов. Возраст больных находился в диапазоне от 36 до 76 лет. В большинстве случаев заболевание выявлялось у пациентов в возрасте от 50 до 69 лет (38 человек), что составило 63,3±8,7%. При этом наибольшее число больных входило в возрастные группы 50 59 и 60-69 летг что в процентном отношении соответствовало 33,3±8,6% и 30±8,3% соответственно. Заболевание было зарегистрировано у 35 мужчин (58±6,3%) и 25 женщин (42±6,3%), при этом выявленное распространение соответствует литературным сведениям. Распределение больных по полу и возрасту было следующим: в основную группу вошли 20 мужчин в возрасте от 36 до 76 лет, средний возраст составил 56 лет, женщин — 10 человек, возраст колебался от 44 до 67 лет, средний возраст составил 59 лет. Контрольную группу составили 15 мужчин в возрасте от 40 до 70 лет, и 15 женщин в-возрасте от 45 до 68 лет, средний возраст мужчин составил 55 лет, женщин — 60 лет. Распределение пациентов по клинико-анатомической форме процесса: среди мужчин основной группы центральный рак легкого выявлен у 15 (75±7,9%), периферический — у 5 больных (25±7,9%); в контрольной группе у 10 (66,7±8,6%) и 5 (33,3±8,6%) соответственно. Среди женщин центральный рак был у 6 (60±8,9%) в основной группе и 9 (60±8,9%) в контрольной, периферический — у 4 (40±8,9%) в основной и 6 (60±8,9%) в контрольной группе. При оценке распространенности злокачественного процесса мы руководствовались клинической классификацией рака легкого по стадиям и по системе TNM, разработанной специальным комитетом противоракового союза (5-е издание, 1997), согласно которой в основной группе распределение мужчин по стадиям опухолевого процесса было следующим: IIIB стадия - 8 человек (40%), IV - 12 больных (60±8,9%); в контрольной группе соответственно: IIIB — 5 (33,3±8,6%), IV - 10 человек (66,7±8,6%). Среди женщин в основной группе на долю IIIB стадии пришлось 5 пациентов (50±9,1%), на IV - тоже 5 (50±9,1%); в контрольной группе: IIIB - 6 (40±8,9%), IV - 9 больных (60±8,9%). Верификацил процесса имела место во всех случаях: плоскоклеточный рак обнаружен у 21,7±5,3% человек, железистый — у 43,3±6,3%, мелкоклеточный рак наблюдался у 18,3±4,9% больных, у 16,7±4,8% пациентов была получена верификация карцинома без уточнения гистотипа. Таким образом, состав исследуемых групп больных раком легкого с опухолевым плевритом по возрасту, полу, стадии, гистологическому строению опухолей, локализации первичного очага репрезентативен и статистически сопоставим (р<0,05). При поступлении больных в клинику заболевание во всех случаях было ярко манифестировано, что связано как с наличием самой опухоли, так и с проявлениями экссудативного плеврита, усугубляющего состояние больных. Так, одышка отмечена у 100% больных, кашель — у 100%, кровохарканье - у 16±4,7%, боль в грудной клетке - у 63±6,2%, гипертермия — у 26±5,6%. Слабость, недомогание, быстрая утомляемость наблюдались у 100% пациентов. Среди сопутствующей патологии чаще всего наблюдались хронический бронхит и сердечно-сосудистая патология, которые встречались более чем у половины больных. Кроме этого встречались следующие заболевания: хронический гастрит, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, бронхиальная астма, хронический остеомиелит, сахарный диабет I и II типа. При оценке непосредственных результатов лечения мы использовали объективные и субъективные критерии. Субъективные критерии оценки непосредственных результатов лечения основывались на изменении клинической картины рака легкого с опухолевым плевритом, которые отмечались самими больными: уменьшение или исчезновение одышки, кашля, кровохарканья, болевого синдрома и т.д. Объективную оценку эффективности лечения проводили по двум направлениям: 1. Степень накопления экссудата в плевральной полости: 2. Оценку эффективности химиотерапии относительно первичного опухолевого процесса проводили согласно критериям ВОЗ по стандартизации оценки результатов лечения (Гарин A.M., Трапезников Н.Н., 19.78;Т1ереводчикова Н.И., 1996). Для оценки эффективности лечения мы использовали как объективные, так и субъективные критерии. На момент начала лечения у пациентов имелись жалобы, включающие не один, а несколько субъективных симптомов. Клинические наблюдения в процессе лечения подтвердили статистически достоверный положительный эффект проводимой терапии (р<0,05). На фоне лечения у 100% больных основной группы отмечалось значительное уменьшение выраженности клинической симптоматики: уменьшение одышки у 30 (100%) из 30 больных, снижение интенсивности болей у 18 (100 %) из 18 пациентов, из них исчезновение болевого синдрома было у 93,3±4,5%, уменьшение кашля у 30 (100 %) из 30. больных, из них практически полное исчезновение кашля у 90±5,4%. В контрольной группе у 43,3±9% пациентов про-грессирование основного процесса на фоне проводимого лечения сопровождалось нарастанием клинической симптоматики, усилением одышки, оставался мучительный приступообразный кашель, усиливалась слабость, общее недомогание, что связано как с про-грессированием заболевания, так и с токсичностью проводимой системной полихимиотерапией. На момент начала лечения у пациентов основной группы одышка и кашель являлись наиболее частыми клиническими симптомами и присутствовали у 100% пациентов до лечения, в то время как после лечения практически не встречались у больных основной группы. Ремиссия относительно накопления экссудата достигнута в основной группе у 96,7±3,2%, в то время как в контрольной — только у 36,7±8,7%, прогрессирование было у 3,3% в основной группе и у 63,3±8,7% в контроле. Частичная регрессия первичного опухолевого процесса отмечалась у 60±8,9% больных основной группы, стабилизация — у 40±8,9%, прогрессирования не отмечено на фоне лечения ни у одного больного, получавшего химиопрепараты на аутоплевральной жидкости. При этом в контрольной группе у 43,3±9% больных констатировано прогрессирование процесса, частичная регрессия — лишь у 16,7±6,8% пациентов, стабилизация — у 40±8,9%. Результаты лечения, как и следовало ожидать, были лучше у больных с мелкоклеточным и плоскоклеточным раком легкого, это было правомочно как для основной, так и для контрольной группы больных. Однако у больных с железистым раком легкого (адено-карцинома), получавшим химиотерапию на аутоплевральной жидкости, результаты лечения были значительно лучше контрольной группы. Мы это объясняем тем, что комплекс химиопрепарат — белок, образующийся: при инкубации плевральной жидкости и хими-опрепарата, обладает большей эффективностью и в отношении такой относительно малочувствительной к химиотерапии опухоли, какой является аденокарцинома легкого. А ведь именно при этой гистологической картине чаще всего возникает опухолевый экссу-дативный плеврит. В качестве инструментов для оценки качества жизни больных мы использовали 5-бальную систему ВОЗ и шкалу Карновского. Большая часть пациентов как основной, так и контрольной групп на момент начала лечения преимущественно соответствовали 3—2 балам по шкале ВОЗ и 70 — 60% по шкале Карновского. На момент окончания лечения и через 2 недели после лечения состояние большинства больных основной группы соответствовало 1 баллу по шкале ВОЗ (56,7±9% и 70±8,3%), в то время как среди пациентов, получающих химиотерапию по стандартной методике, это составляло 20±7,3% и 13,3±6,1% соответственно. Разница статистически достоверна (р<0Д)5). Категория больных, чье состояние было расценено как соответствующее 3 баллам по шкале ВОЗ, изначально составляла в основной и контрольной группе 13,3±6,1% и 16,7±6,8% соответственно. Это были наиболее тяжелые пациенты, тяжесть которых можно было объяснить как наличием самого заболевания, так и многократными предшествующими пункциями, которые выполнялись в условиях районных, городских больниц, противотуберкулезных диспансеров, сопровождающимися значительной потерей белка. Опухолевая интоксикация приводила к нарушению и потере аппетита, что вело к явно недостаточному, неадекватному потере поступлению питательных веществ в организм, а «мобилизация» поступивших все-таки в организм в первую очередь на нужды самой раковой опухоли вела в истощению, кахексии таких больных. Введение химиопрепаратов на аутоплевральной жидкости позволяло не только возвращать белок, микроэлементы обратно в организм, но и оказывало более мощный противоопухолевый эффект, вело к скорейшему прекращению накопления экссудата и к регрессии или стабилизации первичного опухолевого процесса на фоне, что немаловажно, уменьшения побочных проявлений цитостатиков. Все вышеперечисленное не могло не отразиться на изменении качества жизни таких больных. Действительно, к моменту окончанию лечения лишь 3,3% в основной группе продолжали соответствовать по тяжести состояния 3 баллам, что значительно отличалось от показателей в контрольной группе: 23,3±7,7% после лечения и 40,0±8,9% через 2 недели после лечения. Это объясняется тем, что традиционный способ введения: химиопреларатов, применявшийся у больных в контрольной группе, не только не прекращал потерю белка с плевральными пункциями, но и на фоне значительно меньшей эффективности (заболевание нередко продолжало прогрессировать, что сопровождалось как увеличением темпов накопления жидкости ъ плевральной полости, так и усилением опухолевой интоксикации, нарастанием клинической и рентгенологической симптоматики) выраженными побочными проявлениями вводимых химиопрепаратов (цисплатин^ доксорубицин, циклофосфан, блеомицетин). Определение функциональной активности по шкале Карновского лишь подтверждает изложенное выше. Если сравнить показатели, соответствующие 80% функциональной активности до и через 2 недели после лечения, то в основной группе это будет 10±5,4% и 70±8,3%, а в контрольной 6,7±4,5% и 13,3±6,1% соответственно. При этом для шестидесятипроцентной функциональной активности это будет 10±5,4% и 3,3±3,2% и 10±5,4% и 23,3±7,7% соответственно. Не лучшие результаты можно видеть и в группе больных, чья функциональная активность оценивалась в 50% по шкале Карновского: 3,3±3,2% и 0% в основной группе против 6,7±4,5% и 16,7±6,8% в контрольной. Таким образом, химиотерапия на аутоплевральной жидкости статистически значимо в сравнении с традиционным способом введения химиопрепаратов улучшает качество больных раком легкого с опухолевым плевритом. При бактериологическом исследовании плевральной жидкости у всех больных посев роста не давал, бактериологический анализ из плевральной полости до и после лечения не выявил факта ее инфицирования в процессе проводимых манипуляций. Статистически достоверного различия между содержанием белка в плевральной жидкости и в сыворотке крови перед проведением химиотерапии в. обеих группах не было (р>0,05). При этом процентное содержание альбуминов в плевральной жидкости было в среднем 56,8±9% от общего белка. Так, процентное содержание альбуминов в плевральной жидкости в основной группе было в среднем 55,2±9% от общего белка экссудата, а в контрольной группе - 58,4±9%. В сыворотке крови альбумины в среднем составляли 50,2±9% от общего белка плазмы в основной группе и 52±9% в контроле. При сравнительном анализе выявлено, что содержание белка сыворотки крови в процессе лечения на аутоплевральной жидкости увеличивалось^ в среднем на 7,4% от исходного. При этом в контрольной группе больных выявлена отрицательная динамика уровня содержания белка сыворотки крови в процессе лечения, который снижался в среднем более чем на 13%, а у трех больных (10±5,4%) снижение содержания белка сыворотки крови сочеталось с развитием отечности нижних конечностей, что было расценено как безбелковые оттеки и потребовало в качестве коррекции переливания свежезамороженной плазмы и белковых препаратов (альбумин). Таким образом^ химиотерапия на аутоплевральной жидкости способствует сохранению собственных белков организма, что неизменно является одним из факторов, улучшающих общее состояние больных и качество их жизни. Сравнительный анализ щелочной фосфатазы в плевральной жидкости и сыворотке крови показал, что у тех больных, у которых концентрация щелочной фосфатазы экссудата значительно превышала концентрацию ее в сыворотке крови, получены менее благоприятные результаты, несмотря на проводимое лечение. С целью оценки факторов общего иммунитета у больных раком легкого осуществляли исследование периферической крови, взятой как до начала лечения, так и через 7-14 дней после окончания химиотерапии. После применения химиотерапии на стандартных растворителях у больных контрольной группы и введения химиопрепаратов на аутологичной плевральной жидкости у больных основной группы, были получены неодинаковые изменения иммунологических показателей. Так, проведение химиотерапии с традиционным способом введения химиопрепаратов вызвало у больных статистически достоверное снижение всех абсолютных параметров иммунного статуса по сравнению с исходными; кроме того, у них отмечено снижение некоторых показателей, вычисленных в относительных значениях, а именно, процентного уровня лимфоцитов (с 28,3±1,33 до 19,5±1,49%) и митогенного ответа В-клеток в РБТЛ на ЛПС (с 35,5±1Д6 до 30,9±1,24%). При этом у больных основной группы наблюдались статистически значимое снижение уровня лейкоцитов с (6,62±0,35) до (4,86±0,4)х109/л и абсолютного количества Т-лимфоцитов, отвечающих на КонА (с (0,36±0,02) до (0,28±0,03)х109/л, который, тем не менее, остается более высоким, чем у пациентов контрольной группы. Большинство исследованных показателей клеточного иммунитета у больных, основной группы не изменялись, хотя продолжали оставаться на низком уровне, что, по-видимому, обусловлено тяжестью данного контингента больных. В ходе исследования неспецифических адаптационных реакций выявлено, что по мере проведения химиотерапии на аутоплевральной жидкости в динамике - в середине курса лечения, при его окончании и через 2 недели после завершения химиотерапии процент реакции стресса неуклонно уменьшается (с 43,3±9% до J 3,3±3,2%), а процент антистрессорных реакций увеличивается (с 56,7±9% до 96,7±3,2%). Число элементов напряженности в этой группе больных существенно меньше (уменьшение со 190 до 133), что говорит о переходе реакций на более высокие, благоприятные для организма уровни реактивности. В контрольной же группе с традиционным способом введения химиопрепаратов, процент стресса, напротив, постепенно нарастал и достиг максимума через 2 недели после завершения химиотерапии (с 33,3±8,5% исходно до 66,7±8,5%). Процент антистрессорных реакций соответственно снижался (с 66,7±8,5% до 33,3±8,5%). Увеличивается и число элементов напряженности (со 180 исходно до 211 единиц после лечения и 205 через 2 недели после завершения химиотерапии). Химиотерапия на аутоплевральной жидкости значительно лучше переносилась больными, чем традиционная полихимиотерапия за счет уменьшения токсических проявлений цитостатиков. Как известно, проведение химиотерапии сопряжено токсическими проявлениями цитостатиков, что зачастую является причиной прекращения химиотерапии. Ни у одного из 30 больных основной группы лейкоциты не снижались ниже 3 х109/л, в то время как в контрольной группе лейкопения II степени констатирована у 26,7±8% пациентов, а трем больным (10±5,4%) из-за стойкой лейкопении III степени химиотерапия была прекращена. Наиболее распространенным осложнением был диспептический синдром, который присутствовал практически у всех пациентов, как основной, так и контрольной группы, но степень выраженности была различной: диспепти-ческие явления: IU степени не отмечены в основной группе против 33,3±8,5% в контрольной. Важным критерием оценки эффективности метода лечения служит выживаемость больных. Средняя продолжительность жизни пациентов основной, группы, составила 7,0±2,2 месяца, в то время как в контрольной - 4,0±1,3 месяца. Семь из 30 (23,3±7,7%) больных, получивших, химиотерапию на аутоплевральной жидкости, прожили более 1 года, в то время как при традиционном способе введения химиопрепаратов из 30 больных никто не дожил до 1 года, а полгода прожили 6 пациентов (20±7,3%). Применение данного способа позволило провести 43,3±9% больным лучевую терапию на первичный очаг и у 23,3±7,7% на метастазы в плевру, в то время как в контрольной лучевое лечение было проведено лишь 6,7±4,5% пациентам* (р<0,05). Средняя продолжительность жизни при этом у больных основной группы, получивших вторым этапом дистанционную гамматерапию составила 10,2±1,1 месяц (в целом средняя продолжительность в основной группе 7,0±2,2 месяца). В контрольной группе средняя продолжительность жизни получивших лучевую терапию пациентов была 8,1±0,5 месяца против 4,0±1,3 месяца'у данной группы наблюдения в целом. Разница статистически достоверна (р<0,05) Мы считаем, что предложенный нами способ химиотерапии, с использованием аутоплевральной жидкости как аутобиологической среды для растворения, химиопрепаратов, является способом выбора для лечения больных, которым в результате комплекса обследований поставлен диагноз рак легкого, осложненный опухолевым плевритом, неподлежащие оперативному лечению и лучевой терапии, обладает более выраженным противоопухолевым действием в сравнении с традиционным способом введения химиопрепаратов, меньшей токсичностью, продлевает и улучшает качество жизни данных больных.