ИСТИНА |
Войти в систему Регистрация |
|
ИПМех РАН |
||
1. Осуществлено обширное изучение и разработка синтетических подходов к новому поколению циклопропановых аминокислот со сложными полиспиросочлененными или гетероциклическими фрагментами. Побудительными мотивами к постановке этого исследования послужили работы по созданию химии триангуланов и компьютерные исследования по молекулярному моделированию рецепторов глутаминовой и γ-аминомасляной кислот. 2. Впервые на большой выборке субстратов были изучены реакции каталитического [1+2]-циклоприсоединения нитро(диазо)уксусного эфира (ЭНДА) к олефинам, содержащим малые циклы, в результате чего была получена серия 1-нитроциклопропанкарбоксилатов спиранового строения. 3. Разработан новый препаративный метод получения эфира нитро(диазо)метилфосфоновой кислоты (НДМФ) – перспективного диазореагента для синтеза -нитроциклопропил¬фосфонатов – предшественников аминофосфоновых кислот циклопропанового ряда.. Сравнение реакционной способности трех диазофосфонатов – даизометилфосфонового эфира (ДМФ), трет-бутил(диэтокси¬фосфорил)диазоацетата (ТФДА) и НДМФ – в реакциях циклопропанирования алкенов различного строения показало, что НДМФ существенно более реакционноспособен и более удобен для синтеза -аминоциклопропанфосфоновых кислот. 4. Установлено, что в зависимости от структуры непредельного субстрата в реакциях ЭНДА и НДМФ с алкенами, в том числе содержащими малые циклы, реализуются три направления взаимодействия: а) реакции [1+2]-циклоприсоединения, приводящие к образованию 1-нитроциклопропанкарбоксилатов и 1-нитроциклопропанфосфонатов (основное направление реакции); б) реакции [3+2]-циклоприсоединения с образованием изоксазолин-N-оксидов, содержащих малые циклы (в случае винилциклопропанов и виниловых эфиров); в) изомеризация нитрокарбенов в нитрозосоединения, реагирующие с олефинами с образованием производных гидроксамовых кислот (в случае алкенов с пространственно затрудненной двойной связью). 5. Изучено восстановление α-нитроэфиров циклопропанового ряда и разработан общий трехстадийный метод получения циклопропановых аминокислот различного строения, в том числе аминокислот триангуланового ряда, а также двух- и трехосновных аминокислот, являющихся конформационно-жесткими аналогами глутаминовой кислоты. 6. На основе спирановых нитроэфиров предложен подход к синтезу 4-аминоспиро[2.2]пентан-1-карбоновой и 1-амино¬спиро[2.3]гексан-5-карбоновой кислот – новых конформационно жестких аналогов ГАМК-рецепторов – проявивших (по данным in vivo испытаний) высокую анксиолитическую и транквилизирующую активность. 7. Предложен общий метод получения новых энергоемких соединений – нитротриангуланов на основе реакций гидролиза и декарбоксилирования полиспирановых нитрокарбоксилатов. Экспериментальным путем определены термохимические параметры для серии модельных нитроциклопропанов, содержащих спирановые фрагменты. 8. Разработан метод синтеза циклопропилглицинов, исходя из циклопропанкарбоксилатов, с помощью которого был синтезирован рацемат метиленциклопропилглицина и впервые получен ряд аминокислот циклопропилглицинового ряда, содержащих циклооктановый фрагмент. 9. Впервые изучена реакция аминофосфорилирования в ряду альдегидов, содержащих малые циклы, с использованием которой был синтезирован ряд новых аминометилфосфонатов цик-лопропанового и циклобутанового рядов – синтетических предшественников биоизостерных фосфоновых аналогов циклопропилглицина. 10. Разработаны методы введения второй карбоксильной группировки в молекулы полициклических аминокислот, с помощью чего была синтезирована 4-(аминокарбоксиметил)спиро[2.2]пентан-1-карбоновая кислота – перспективное соединение для дальнейшего изучения в качестве лиганда глутаматных рецепторов. 11. На основе реакции гетероциклизации акцепторнозамещенных алкенов с тетранитрометаном в присутствии Et3N разработаны подходы к синтезу новых конформационно-жестких и биоизостерных аналогов ГАМК в ряду изоксазольных аминокарбовых и аминофосфоновых кислот. 12. На основе метиленциклобутанов, содержащих сложноэфирную и нитрильную группы в 3-ем положении, с использованием реакций циклопропанирования под действием ДМФ и этил(диазо)ацетата и трансформации функциональных групп получаемых аддуктов был разработан метод синтеза новых конформационно-жестких спирогексановых аналогов ГАМК – 5-аминоспиро[2.3]гексан-1-карбоновой, 5-аминоспиро[2.3]гексан-1-фосфоновой и 5-аминометилспиро[2.3]гексан-1-фосфоновой кислот.