ИСТИНА

В ходе работы впервые были построены модели пространственной структуры белков оболочки sE ВКЭ и ПОВ. Была разработана методика экспериментального скрининга низкомолекулярных соединений для выявления ингибиторной активности в отношении ВКЭ и ПОВ в культуре клеток и разработаны методики исследования механизма действия ингибиторов . Были идентифицированы ингибиторы репродукции ВКЭ и ПОВ, обладающие высокой противовирусной активностью, принадлежащие различным классам химических соединений (1,4-дигидропиридины,1,3,5-тиадиазины и 4-аминотетрагидрохиназолин-N-оксиды). Исследованы соотношения между структурой идентифицированных ингибиторов репродукции и их противовирусной активностью. Экспериментально показан широкий спектр активности 4-аминотетрагидрохиназолин-N-оксидов против различных штаммов ВКЭ, относящихся ко всем известным подтипам. На примере этих соединений впервые продемонстрирована возможность ингибировать репродукцию ВКЭ разных штаммов и подтипов. Механизм противовирусного действия предложенных ингибиторов был исследован in vitro и при помощи сравнительного моделирования молекулярной динамики различных форм белков оболочки sЕ. Моделирование молекулярной динамики позволило прояснить механизм действия ингибиторов репродукции флавивирусов. Установлено изменение конформационной подвижности димеров белков sЕ при связывании с молекулами ингибитора. Экспериментально подтверждена гипотеза о взаимодействии ингибиторов с поверхностью вирионов на стадии их проникновения в клетку. Впервые выявлены новые факторы, влияющие на результат определения активности соединений, действующих на белки оболочки вирусов. Показано влияние белка sЕ, не задействованного в формировании инфекционных вирионов, на величину активности ингибиторов репродукции.