ИСТИНА |
Войти в систему Регистрация |
|
ИПМех РАН |
||
Проект предусматривает разработку новой стратегии создания гибридных физиологически активных комплексов металлов с лигандами, в состав которых входят фармакофорные группы индола, пролина и пирролидина, и включает этапы направленного синтеза, систематического исследования их физико-химических свойств, редокс-активности, а также первичного биоскрининга. Целью проекта является молекулярная сборка новых комплексов металлов общей формулы R(pharm)LМ, состоящих из нескольких функциональных центров: (1) фармакофорной органической группы R(pharm), связанной с координирующим центром напрямую или (2) с помощью линкера L, (3) атома биогенного металла М (M = Zn, Co, Fe, Mn, Cu), либо экзогенного металла (M = Sn). Принцип получения гибридных структур заключается в сочетании в одной молекуле фармакофорных групп R(pharm) (индол, пролин, пирролидин) с известной активностью и атома металла М, что должно обеспечить синергический эффект действия. В качестве методов для комплексного изучения физико-химичесих свойств и редокс-реакций с участием данных соединений будут использованы ИК, ЯМР спектроскопия, электронная спектроскопия поглощения, электрохимия (ЦВА, ВДЭК), ЭПР, а также РСА, будут установлены маршруты взаимодействия гибридных систем с биомишенями. Результатом исследований будет являться установление общих закономерностей влияния природы металла и фармакофорной группы на физико-химические свойства и антибактериальную активность комплексов металлов по отношению к штаммам грамположительных и грамотрицательных бактерий.
Оригинальность и новизна подхода для создания субстанций фармакологически активных комплексов металлов по отношению к грамположительным и грамотрицательным бактериям заключается в предлагаемом приеме конструирования новых молекулярных систем, каждый фрагмент которых может взаимодействовать с биомишенями по различным механизмам (образование водородных или координационных связей, перенос электрона и образование активных метаболитов кислорода, ингибирование ключевых ферментов, запуск апоптоза и др.). Настоящий проект предполагает не только синтетическую часть, ориентированную на формальное получение новых систем, но и проведение первичного анализа их биологической активности с использованием модельных химических и биохимических реакций. Это, в свою очередь, позволит отобрать наиболее перспективные из полученных соединений и установить закономерности для прогнозирования свойств и модификации структуры. Результатами исследований будут являться (1) установление общих закономерностей влияния природы металла, фармакофорной группы, наличия или отсутствия связи металл-углерод, геометрии, величин редокс-потенциалов, возможности дополнительной координации атома металла и др. на физико-химические свойства и реакционную способность, а также биохимические свойства и физиологическую активность комплексов металлов по отношению к штаммам грамположительных и грамотрицательных бактерий; (2) наработка экспериментальных образцов новых соединений для расширенных испытаний. В соответствии с планом работ к концу 2015 года планируется получить следующие результаты: (1) Синтез Будут получены новые производные индола и пролина, а также новые комплексы Zn, Fe, Sn с модифицированными индольными и пролиновыми лигандами. (2) Спектральные и электрохимические исследования Для синтезированных соединений будут изучены редокс-превращения в растворах (определены редокс-потенциалы, обратимость процесса переноса электрона, реакционная способность по отношению к кислороду и его активным метаболитам, возможность дополнительной координации, условия гидролиза и др.). (3) Кинетические исследования Для изучаемых соединений будут выполнены предварительные кинетические исследования простейших модельных процессов с целью получения информации о предпочтительном направлении реакций предложенных соединений. (4) Биотестирование Для синтезированных соединений будут проведены исследования активности в модельных биохимических процессах с использованием спектральных и ферментативных методов.
В течение последних лет нами были впервые разработаны синтетические подходы к получению ряда комплексов металлов (Zn, Co, Fe, Mn, Cu, Ni, Pt, Pd, Sn, Sb, Hg, Au) [1,2,7,10] и металлоорганических соединений [1,4,5,9], содержащих фенолы, тионы, тиопиримидины, фофонаты, производные никотиновой кислоты и др. в качестве фармакофорных лигандов, и изучена их физиологическая активность на примере моделей биохимических процессов окислительной деструкции мембран, в ингибировании ферментов, а также редокс-свойства и реакционная способность [7]. Для перспективных физиологически активных соединений впервые выявлены сайты связывания с биомишенями, определяемые реакционной способностью комплексов металлов, а также продемонстрирована высокая противовоспалительная и противоопухолевая активность. В работах исследовательской группы большое внимание было уделено изучению редокс-свойств как органических лигандов, так и комплексов металлов на их основе, а также соединениям, содержащим в одной молекуле биологически активные гетероциклические лиганды и металлоорганические фрагменты. Кроме того, были разработаны оригинальные методы синтеза данных систем. Впервые продемонстрирована биохимическая активность комплексов металлов в процессе переноса электрона, обусловленная изменением редокс-состояния как органического лиганда, так и иона металла. Эти исследования позволили установить маршруты радикальных и редокс-реакций, обусловленные полифункциональным характером соединений.
Осуществлен синтез целевых соединений с различными заместителями при атоме азота, доказательство стереохимии полученных соединений на основании современных физико-химических методов, а также синтез гетероциклических - лигандов, необходимых для синтеза целевых соединений. Производные изоксазола, содержащие адамантановый фрагмент были изучены как структурные аналоги лекарственного препарата Зилеутона (Zileuton), селективного ингибитора липоксигеназы. Синтезированы производные октагидроциклогепта[b]пиррола и изучена их противовирусная активность по отношению к репликонам вируса гепатита С (ВГС). Также получены производные 2-аминотиофен-3-карбоксилатов, прототипы новых туберкулезных препаратов. Полученные соединения охрактеризованы и идентифицированы с помощью 1Н и 13С, ЯМР и элементного анализа. Изучена биологическая активность соединений. Показано, что производные изоксазола, содержащие адамантановый фрагмент являются эффективными ингибиторами фермента липоксигеназа (IC50 = 0,4 ?М). На примере Fe2+ и Fe3+ индуцированного пероксидного окисления липидов гомогенатов мозга крыс показано, что производные изоксазола проявляют высокую антиоксидантную активность в сравнении с Зилеутоном (IC50 от 0,3 до 35 ?М). Установлено, что все они максимально стимулируют дыхательную активность митохондрий. По данным МТТ-теста не выявлено какой-либо токсичности у производных изоксазола по отношению к первичной культуре нейронов коры головного мозга крыс. Установлено, что производные октагидроциклогепта[b]пиррола проявляют высокую активность (в концентрациях 5?М) по отношению к репликонам вируса гепатита С двух подтипов (1В и 2А). Производные 2-аминотиофен-3-карбоксилатов были изучены на противотуберкулезную активность. Ряд соединений проявил высокую активность (МИК?5мкг/л) по отношению к Н37Rv M.Tuberculosis и также к целому ряду резистентных штаммов. Показно, что соединения ингибируют Pks13 – ключевой фермент для синтеза миколовой кислоты, важного компонента клеточной стенки M.Tuberculosis.
грант РФФИ |
# | Сроки | Название |
1 | 17 февраля 2015 г.-31 декабря 2015 г. | Комплексы металлов с лигандами, содержащими фармакофорные группы индола, пролина, пирролидина, как эффективные антибактериальные агенты |
Результаты этапа: Синтезированы производные адамантана, индола и пролина с функциональными группами, обеспечивающими координацию атома металла (OH, COOH, NH2, NHR', NR'2), проведена идентификация полученных соединений с помощью ИК, ЯМР спектроскопия, электронная спектроскопия поглощения, а также РСА. Исследована реакционной способности и окислительно-восстановительных превращений в растворах с помощью спектральных и электрохимических методов; Первичное биотестирование физиологической активности с использованием модельных процессов. | ||
2 | 1 января 2016 г.-31 декабря 2016 г. | Комплексы металлов с лигандами, содержащими фармакофорные группы индола, пролина, пирролидина, как эффективные антибактериальные агенты |
Результаты этапа: Синтезированы новые полифункциональные соединения, в состав молекул которых входят, с одной стороны, структурные единицы со связью SIV=NH, SIV=N-R, или C=N- а с другой, фрагмент 2,6-ди-трет-бутилфенола. Изучение реакционной способности S,S-дифенилсульфимида в реакциях комплексообразования с биогенными металлами CoII, NiII и ZnII. Антиоксидантная активность соединений изучена на моделях взаимодействия со стабильным радикалом ДФПГ, ферментативной реакции окисления линолевой кислоты при действии липоксигеназы и пероксидного окисления липидов, инициированном Fe3+ на гомогенате мозга крыс. Соединения исследованы на модели аскорбат-зависимого ПОЛ и на модели ABTS. Исследована антигликирующая активность, ДПП-4 - ингибирующая активность, гликогенфосфорилаза - ингибирующая активность, α-глюкозидаза – ингибирующая активность полученных соединений. 2) Синтезированы Mn- и Fe комплексы [MnIILCl2], [FeIILCl2], [MnIIL(OAc)2], [FeIIL(OAc)2]. Проведено детальное сравнительное исследование их каталитической окислительной активности с H2O2, в совокупности с ЭПР и низкотемпературной UV-vis спектроскопией; | ||
3 | 1 января 2017 г.-31 декабря 2017 г. | Комплексы металлов с лигандами, содержащими фармакофорные группы индола, пролина, пирролидина, как эффективные антибактериальные агенты |
Результаты этапа: Осуществлен синтез серий соединений с различными заместителями при атоме азота, в том числе производные изоксазола с адамантановый фрагментом как структурные аналоги лекарственного препарата Зилеутон, производные октагидроциклогепта[b]пиррола, и производные 2-аминотиофен-3-карбоксилатов как прототипы новых туберкулезных препаратов и полифункциональные соединения со связью S=NH, S=N-R, C=N-, и антиоксидантным фрагмент 2,6-ди-трет-бутилфенола. Полученные соединения охарактеризованы с помощью современных физико-химических методов. Изучена биологическая активность соединений. Найдено, что производные октагидроциклогепта[b]пиррола проявляют высокую активность по отношению к репликонам вируса гепатита С двух подтипов (1В и 2А). Изоксазолы, содержащие адамантановый фрагмент, являются малотоксичными соединениями и эффективными ингибиторами фермента липоксигеназа (IC50 = 0.4 µМ) и нгибиторами пероксидного окисления липидов гомогенатов мозга крыс. Производные 2-аминотиофен-3-карбоксилатов изучены на противотуберкулезную активность по отношению к Н37Rv M.Tuberculosis и ряду резистентных штаммов. Показно, что соединения ингибируют Pks13 – ключевого фермента в синтезе миколовой кислоты и важного компонента клеточной стенки M.Tuberculosis. Производные сульфимидов с фенольным фрагментов исследованы на антиоксидантную, антигликирующую активность, ингибирующая активность фермента ДПП-4, гликогенфосфорилазы, α-глюкозидазы. На примере пероксидного окисления липидов гомогенатов мозга крыс установлено, что производные S,S-дифенилсульфимида с S=N связью, содержащие фрагмент 2,6-ди-трет-бутилфенола, проявляют высокую антиоксидантную активность по сравнению с аналогами с C=N связью и антиоксидантом Irganox. Порфирины Mn- и Fe продемонстрировали каталитическую окислительную активность по отношению к H2O2. |
Для прикрепления результата сначала выберете тип результата (статьи, книги, ...). После чего введите несколько символов в поле поиска прикрепляемого результата, затем выберете один из предложенных и нажмите кнопку "Добавить".