ИСТИНА

Методы молекулярного компьютерного моделирования в настоящее время широко используются во многих областях, где эксперимент требует значительных ресурсов, как материальных, так и временных. Одновременно с этим рост компьютерных мощностей и использование высокопроизводительных вычислительных методов позволяет решать все более сложные задачи, в том числе и в сферах физико-химического и биологического моделирования, биоинформатики и нанотехнологий. Одним из наиболее актуальных направлений в этих областях является создание новых материалов с заданными свойствами: компьютерные методы позволяют моделировать новые полимеры и супрамолекулы, а также оптически активные центры и изучать их свойства, чтобы применять в дальнейшем в различных областях полупроводниковой электроники, фотоники и оптоэлектроники. Другим не менее важным направлением является использование методов молекулярного моделирования в медицине и фармакологии. К числу задач в данной области относятся поиск новых лекарственных препаратов путем моделирования межмолекулярных и внутримолекулярных взаимодействий между белками и низкомолекулярными соединениями, а также разработка экспертных систем и методов прогнозирования исходов различных заболеваний.

Был проведен поиск новых селективных ингибиторов фактора Xa методами молекулярного компьютерного моделирования, включающими докинг (программа SOL) и постпроцессинг (программа DISCORE). Построена модель активного центра белка фактора Xa. После валидации методов молекулярного моделирования на известных структурах ингибиторов фактора Xа был проведен виртуальный скрининг баз данных NCI Diversity и Воронежского государственного университета, содержащих готовые низкомолекулярные соединения. 17 соединений, выбранных на основе результатов моделирования, были проверены экспериментально in vitro. 12 из них показали активность в отношении фактора Xа (IC50 = 1.8-40 мкМ). На основе анализа полученных результатов было предложено новое соединение. Оно было синтезировано и проверено экспериментально и показало активность в отношении фактора Xa IC50=0.7 мкМ. Проведена работа по моделированию с помощью методов молекулярной динамики роста тонких пленок, а также изучение структурных неоднородностей тонких пленок, напыляемых на подложку на наноразмерном уровне. Эти неоднородности зависят от экспериментальных условий процесса осаждения и оказывают существенное влияние на практические свойства тонких пленок. Результат может иметь значение для достижения дальнейшего прогресса в тонкопленочных оптических технологиях. Проведены исследования роста тонких пленок диоксида кремния. Было проведено сравнение различных силовых полей для процесса моделирования напыления тонких пленок диоксида кремния, и разработано специальное силовое поле, ориентированные на атомистическое описание осаждения диоксида кремния на подложку (плавленый кварц). Оно было применено для проведения моделирования методом молекулярной динамики в пакете GROMACS. Была проверена достоверность разрабатываемого метода моделирования, а также исследованы структурные характеристики кластеров диоксида кремния, который использован в качестве напыленной пленки и в качестве подложки. Эффективность разработки новых лекарственных соединений в настоящее время тесно связана с точностью, которая может быть достигнута при молекулярном моделировании связывания молекул-кандидатов в лекарственные препараты и белков-мишеней, ответственных за течение заболевания. Для этих целей идет активная разработка и усовершенствование программ докинга, в том числе и программ прямого (бессеточного) обобщенного докинга, которые могут находить не один глобальный минимум, а целый спектр низкоэнергетических локальных минимумов. Исследована возможность использования для докинга поиска глобального минимума на основе метода тензорных поездов. С помощью суперкомпьютеров были исследованы многомерные энергетические поверхности ряда систем белок-лиганд в рамках силового поля MMFF94. Для этих систем проверена выполнимость парадигмы докинга - близость глобального минимума энергии системы белок-лиганд к положению лиганда в закристаллизованном комплексе. Было показано, что парадигма докинга выполняется не для всех комплексов. Была проведена работа по сравнению различных моделей растворителя, в т.ч. континуальных моделей растворителя (PCM, COSMO, Surface Generalized Born), реализованных в программе DISOLV. Помимо перечисленных методов, были также проведены расчеты энергий сольватации с помощью программы APBS, реализующей метод Пуассона-Больцмана для расчета полярной части энергии сольватации; программы MOPAC, использующей для расчета полярной части энергии сольватации метод COSMO. Также было проведено сравнение полученных энергий сольватации с энергиями, получаемыми при использовании явной модели воды (с использованием метода молекулярной динамики в программе AMBER). Критериями эффективности работы программ были коэффициенты корреляции с экспериментальными данными и с данными молекулярной динамики, а также времена счета. Расчеты были проведены как для небольших низкоорганических молекул, так и для белков и комплексов белок-лиганд. С точки зрения точности расчета энергий лучше всего проявил себя метод PCM, реализованный в программе DISOLV. Реализован метод PCM для нахождения полярной составляющей энергии сольватации с использованием мультизарядового приближения. На тестовом наборе комплексов было показано, что данная реализация позволяет рассчитывать энергии сольватации в модели PCM в 100 раз быстрее, чем программа DISOLV, без потери точности вычислений. Разработаны новые программы, позволяющие производить отбор параметров для улучшения качества предсказания (увеличения величины AUC) для того, чтобы выявить наиболее значимые параметры, которые влияют на развитие заболевания: программа, осуществляющая построение байесовских сетей, программа, осуществляющая тестирование, опрос и обучение байесовских сетей, программа для оценки точности предсказаний. Проведен поиск наиболее значимых параметров, как клинических, так и генетических, в базе данных пациентов, больных атеросклерозом. Также построены байесовские сети на базе данных пациенток с диагнозом рака молочной железы с целью определения наиболее значимых параметров, влияющих на прогнозирование исходов рака молочной железы. Для прогнозирования диагноза полигенной гиперхолестеринемии и уровня липопротеинов с помощью методологии байесовских сетей был проведен поиск наиболее значимых параметров на базе данных пациентов, содержащих как клинические, так и генетические параметры. Проведен анализ литературы и составлен обзор, посвященный медицинским экспертным системам для прогнозирования клинических исходов рака молочной железы. Многие подходы и системы прогнозирования течения заболевания используют классические статистические методы, однако прогностические модели, включающие в себя байесовские и/или нейронные сети, обладают не меньшим потенциалом.