ИСТИНА

Актуальность. Одной из точек роста химии последних десятилетий стало исследование синтетических биоразлагаемых полимеров с целью их применения в многочисленных биомедицинских приложениях. Основные надежды в конце ХХ века связывали с алифатическими полиэфирами, которые уже широко используются в хирургии, трансплантологии и фармакологии. Вероятно, пик интереса к простейшим полиэфирным гомо- и сополимерам, таким, как полилактиды, лактид-гликолидные сополимеры и полидиоксанон, прошел. Поэтому на современном этапе исследователи переключаются на создание сложных многокомпонентных материалов на основе не только полиэфирных, но также и полиэтиленфосфатных блок-сополимеров, привитых сополимеров и различных конъюгатов. Областями применения таких полимерных материалов являются доставка лекарств, модификация белков и факторов роста, создание матриксов для тканевой инженерии, получение композиционных и нанокомпозиционных материалов и др. Для получения вышеупомянутых многокомпонентных материалов необходимо научиться селективно химически связывать полиэфирные и полиэтиленфосфатные полимеры с необходимыми молекулами. Однако, в мягких условиях такое связывание не является тривиальной задачей. Дело в том, что обычные полиэфиры и полифосфаты не имеют в своем составе каких-либо реакционноспособных функциональных групп (за исключением концевых групп, которые в общем случае являются относительно малореакционноспособными, и их селективная модификация обычно неэффективна). Поэтому важнейшей задачей получения каких-либо конъюгатов на основе полиэфиров и полиэтиленфосфатов является разработка методов введения в упомянутый полимер функциональной группы с целью ее последующей селективной модификации. Приоритет имеют т.н. биофильные методы модификации, которые используют либо фрагменты природных веществ и метаболитов (аминокислоты, глицерин, глюкоза и ее полимеры, этанол и т.д.), либо заведомо малотоксичных соединений. Целью настоящего проекта является разработка методов введения биофильной функциональной группы в алифатические полиэфиры (полилактиды, полилактоны) и полиэтиленфосфаты и исследование их взаимодействия с низкомолекулярными соединениями, белками, солями и наночастицами. В ходе выполнения проекта будут предложены научные принципы создания материалов нового поколения для использования для доставки лекарств, модификации белков и факторов роста, создания матриксов для тканевой инженерии и получения нанодисперсных материалов. Научная новизна предполагаемого исследования определяется тем, что в своей работе мы будем использовать только оригинальные подходы, химической основой которых являются результаты, полученные и опубликованные нашей исследовательской группой в последние 2 года.

Relevance. One of the chemical development milestones over the past decades has been the study of synthetic biodegradable polymers for numerous biomedical applications. Most expectations of the late XX century were associated with aliphatic polyesters, which are already widely used in surgery, transplantology and pharmacology. The peak of interest in the simplest polyester homo- and copolymers, such as polylactides, lactide-glycolide copolymers and polydioxanon has probably passed. Therefore, at the present stage, researchers are switching to the creation of complex multicomponent materials based not only on polyester, but also on polyethylene phosphate block copolymers, graft copolymers and various conjugates. Such polymeric materials can be applied in drug delivery, in the modification of proteins and growth factors, the creation of matrixes for tissue engineering, in the production of composite and nanocomposite materials, etc. To obtain the above mentioned multi-component materials, it is necessary to learn to bind polyester and polyethylene phosphate polymers with target molecules with high chemical selectivity. However, under mild conditions such binding is not a trivial task. The point is that conventional polyesters and polyphosphates do not contain any reactive functional groups (with the exception of end groups, which in general are relatively inactive and their selective modification is usually ineffective). Therefore, the most important task of obtaining any conjugate based on polyesters and polyethylene phosphates is the development of methods to introduce a functional group into the polymer for the purpose of its subsequent selective modification. Priority is given to the so-called biophilic modification methods that use either fragments of natural substances and metabolites (amino acids, glycerol, glucose and its polymers, ethanol, etc.) or deliberately use low-toxic compounds. The purpose of this project is the development of methods to introduce a biophilic functional group into aliphatic polyesters (polylactides, polylactones) and polyethylene phosphates and to study their interaction with low molecular weight compounds, proteins, salts and nanoparticles. In the course of the project, scientific principles for the creation of new generation materials will be proposed to be used in drug delivery, protein and growth factor modification, creation of matrixes for tissue engineering and the production of nanodispersed materials. The scientific novelty of the proposed study is determined by the fact that in the course of our work we will only use original approaches, the chemical basis of which are the results obtained and published by our research team over the last 2 years.

1. Будут разработаны следующие химические методы модификации алифатических полиэфиров (полилактиды, полилактоны) и полиэтиленфосфатов: - селективное введение карбогидроксисукцинимидатной группы по концевой гидроксильной группе алифатических полиэфиров (полилактиды, полилактоны) и полиэтиленфосфатов в процессе синтеза полимера с целью последующей ее модификацией аминами; - введение в молекулу полилактида 4-гидроксибензильных групп. Далее будет исследовано взаимодействие полученных полимеров с электрофильными реагентами различной природы, таких как ангидриды карбоновых кислот, диазо-соединения, ангидриды неорганических кислот (P2O5, SO3 и т.д.) - мягкая модификация гомо- и сополимеров на основе глицидил-этиленфосфата, использующая высокую реакционную способность оксиранового фрагмента; - взаимодействие полиэтиленфосфорных кислот и блок-сополимеров на их основе с аминами, включая полиамины, неорганическими катионами (Na+, Ca2+, Al3+, La3+ и др.), металлсодержащими наночастицами (Fe3O4 и др.) 2. С использованием разработанных химических методов модификации алифатических полиэфиров (полилактиды, полилактоны) и полиэтиленфосфатов будут созданы: - оригинальные подходы к модификации белков (с помощью полимеров, селективно модифицированных концевой карбогидроксисукцинимидатной группой, а также блок-сополимеров на основе полиэтиленфосфорных кислот) с целью использования полученных конъюгатов в тканевой инженерии; - реагенты для модификации неорганических наночастиц (с помощью блок-сополимеров на основе полиэтиленфосфорных кислот); - мицеллы для доставки лекарств (с помощью тройных сополимеров mPEG-полиэфир-полифосфат, а также полиаммонийных производных получаемых обработкой сополимеров на основе этиленглицидол фосфатов HS-CH2CH2NR3+Cl-, и подобных им реагентов); - реагенты для пролонгированного высвобождения фармпрепаратов, например, антибиотиков (с помощью полилактидов, содержащих 4-гидроксифенилбензильные группы). Учитывая, что качественно выполненные исследования в области биоразлагаемых материалов биомедицинского применения в настоящее время особенно сильно востребованы мировой наукой, мы не сомневаемся, что по результатам выполнения проекта будет опубликовано 4–7 статей в журналах рейтинга Q1, а с учетом повышающего коэффициента статей Q1, общее количество публикаций составит не менее 10.

Научной основой для настоящего проекта являются результаты, полученные при выполнении исследований по проекту РНФ 16-13-10344: – разработка эффективных катализаторов ПРЦ на основе комплексов "биометаллов" с нетоксичным стерически затрудненным 2,6-ди(трет-бутил)-4-метилфенолом (BHT), которые были выделены и охарактеризованы в виде индивидуальных соединений. Наиболее эффективными в ПРЦ оказались нетоксичные магниевые производные. - получение этиленциклофосфатных мономеров и полимеров на их основе с использованием магниевых катализаторов, разработанных нами; - успешный синтез поли(глицидил этилен фосфата) ; - разработка эффективного метода получения моно-замещенных гликолидов, в том числе – мономера, содержащего синтетический эквивалент 4-гидроксибензильного фрагмента и собственно 4-гидроксибензильный фрагмент; - разработка эффективного синтетического подхода к поли (этиленфосфорным кислотам); Кроме того, были выполнены первые эксперименты по синтезу функционализированных полимеров и по химической модификации полимеров, доказывающие релизуемость всех предлагаемых методов и подходов. В частности, получены сополимеры на основе PLA, содержащие 4-гидроксибензильные фрагменты , образцы поли(капролактона) с гидроксисукцинимидными концевыми группами, продукты взаимодействия поли(глицидил этилен фосфата) с N- и S-нуклеофилами.