Триазолсодержащие макроциклические псевдопептидыНИР

Triazole containing macrocyclic pseudopeptides

Источник финансирования НИР

грант Президента РФ

Этапы НИР

# Сроки Название
1 1 января 2018 г.-31 декабря 2018 г. Триазолсодержащие макроциклические псевдопептиды
Результаты этапа: По результатам выполнения этапа 1 достигнуты следующие результаты: 1. Подготовлен обзор, посвященный проблеме получения пептидных макроциклов на основе внутримолекулярной click-реакции — [2+3]-циклоприсоединения ацетиленов и азидов, приводящей к образованию фрагмента 1,2,3-триазолов. В обзоре обсуждается важность данного класса макроциклических пептидов и общий подход к их синтезу. Собраны литературные данные по таким реакциям в присутствии катализаторов на основе Си (I) и Ки (II), а также термические циклизации, открывающие возможность получения как 1,4-, так и 1,5-дизамещенных 1,2,3-триазолов. Особое внимание уделено Уги/Click-стратегии синтеза макроциклических пептидов. Показано, что этот подход является эффективным методом получения разнообразных макроциклов. 2.Разработан новый метод синтеза трипептидной части алкалоидов жаспамида и хондрамида с использованием реакции Уги. Описанный подход требует меньшего числа стадий синтеза, поэтому является более эффективным по сравнению другими литературными способами синтеза пептидных частей этих природных продуктов. С целью того, чтобы открыть доступ к аналогам этих натуральных продуктов было получено большое семейство пептидов с различными заместителями в положении 2 индольного фрагмента. 3. Оптически активные ОВО-эфиры альфа-(тетразол-l-ил)-замещенных кислот были получены из соответствующих ОВО-эфиров альфа-изоцианоацетатов и триметилсилилазида с выходом до 92%. Последующий кислотный гидролиз протекает без эпимеризации и позволяет получать энантиомерно чистые альфа-(тетразол -l-ил)-замещенные карбоновые кислоты с выходом до 89%. 4. Разработан синтез синтез новых бета-аминоборонатных пептидомиметиков из амфотерных альфа-борилальдегидов в многокомпонентной реакции Ugi. Мягкий метод снятия защиты обеспечивает свободные и стабильные формы борной кислоты молекул-мишеней, которые демонстрируют заметную устойчивость к протодеборилированию. Несмотря на присутствие кислотного бора Льюиса, нет никаких свидетельств гидролиза соседнего амида через 5- или 6-членное кольцевое промежуточное соединение. Эта методология должна облегчить разработку библиотек новых борсодержащих антибиотиков и противогрибковых агентов. По результатам выполнения этапа 1 проекта подготовлено всего 12 публикаций, из которых 4 публикации являются статьями, цитируемыми в базах данных Scopus и Web of Science (WoS). Также в ходе выполнения этапа проекта Зарезиным Д.П. подготовлена и защищена диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук на тему "Синтез пептидов и пептидомиметиков на основе многокомпонентных реакций с изоцианидами".
2 1 января 2019 г.-31 декабря 2019 г. Триазолсодержащие макроциклические псевдопептиды
Результаты этапа: По итогам выполнения этапа проекта достигнуты следующие результаты: 1. В рамках проекта нами подготовлен обзор посвящен химии макроциклических пептидов, имеющих гетероциклические фрагменты в их структуре. Эти мотивы присутствуют во многих природных соединениях и синтетических макроциклах, предназначенных для конкретной биохимической мишени. Тиазол и оксазол являются особенно распространенными компонентами встречающихся в природных макроциклических пептидных молекулах. Это объясняется тем, что тиазольные и оксазольные кольца образуются из остатков цистеина, серина и треонина. Другие гетероарильные группы встречаются реже. В последнее время появились новые и усовершенствованные технологии получения природных макроциклов, которые обобщены в этом обзоре. 2. Нами предложен эффективный энантиоселективный синтез тиазолсодержащих α-перфторалкилированных 5–7-членных аминов. Разработана короткая синтетическая последовательность к целевым производным тиазола на основе перфторалкилированных циклических иминов. Энантиоселективная реакция Штрекера с последующей трансформацией цианогруппы в тиоамидный фрагмент протекает очень эффективно с выходами до 99% и энантиоселективно до 99% ее. Последующий синтез тиазола по Ганчу приводит к образованию тиазолинов в качестве стабильных продуктов (выходы до 98%). Наконец, дегидратация тиазолинов позволяет синтезировать целевые производные тиазола. 3. Разработан эффективный синтез 12–28-членных макроциклических пептидомиметиков, содержащих фрагменты 1,2,3-триазола и остатки пролина или пипеколиколиновой кислот. Соответствующие линейные пептидомиметики были получены по реакции Уги с выходами до 86%. Последующая CuAAC клик-макроциклизация продемонстрировала возможность синтеза мономерных (12-и 13-членных) или димерных (24-, 26- и 28-членных) макроциклов с выходами до 98% как для алифатических, так и ароматических производных. 4. Ugi-click стратегия была использована для синтеза 12–28-членных макроциклических пептидомиметиков, содержащих фрагмент 1,2,3-триазола. Реакция Ugi с кислотными компонентами, содержащими ацетиленовые фрагменты и азидоизоцианидами дала соответствующие пептидомиметики с выходами до 97%. Последующая CuAAC клик-макроциклизация с этими бифункциональными субстратами, содержащими как ацетиленовые, так и азидные группы, позволяет эффективно синтезировать либо мономерные (12- и 13-членные) или димерные (24-, 26- и 28-членные) макроциклы, полученные с выходами до 85%. Таким образом, за 2-ой год выполнения проекта подготовлено и опубликовано 4 статьи в журналах, цитируемых в базах данных Scopus и Web of Science (WoS). Также результаты работы представлены на Международной конференции "Марковниковский конгресс" в виде устных и стендовых докладов. Суммарно 2-ой год опубликовано не менее 15 работ. Также по результатам выполнения проекта подготовлены и прошли процедуру защиты 3 диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук.

Прикрепленные к НИР результаты

Для прикрепления результата сначала выберете тип результата (статьи, книги, ...). После чего введите несколько символов в поле поиска прикрепляемого результата, затем выберете один из предложенных и нажмите кнопку "Добавить".

Прикрепленные файлы

№ Имя Описание Имя файла Размер Добавлен