ИСТИНА |
Войти в систему Регистрация |
|
ИПМех РАН |
||
В условиях гипоксии опухолевые клетки проявляют резистентность к химио-, радио- и фотодинамической терапии из-за отсутствия кислорода, необходимого для реализации фотоиндуцированной цитотоксичности. Одним из способов решения этой проблемы является разработка систем доставки фотосенсибилизаторов, содержащих противоопухолевое средство в среде с повышенной кислородной емкостью. Перфторуглеродные жидкости, способные удерживать большие (до 40% об.) количества кислорода, могут быть привлекательным инструментом для доставки фотосенсибилизаторов к гипоксическим опухолям. Однако большинство клинических фотосенсибилизаторов нерастворимы в перфторуглеродах. Мы синтезируем новые фторированные порфириноиды, которые могут генерировать синглетный кислород при освещении, что подтверждает, что наши модификации не изменяют это ключевое свойство фотосенсибилизаторов. В составе эмульсии гидрофобный фотосенсибилизатор и жидкость, транспортирующая газ, представляют собой биосовместимую композицию. Новые фторированные фотосенсибилизаторы, особенно их эмульсии, в которых фотосенсибилизатор и кислородсодержащая среда помещены в одну фазу, могут быть перспективными для фотоиндуцированного повреждения опухолевых клеток.
Hypoxia renders tumor cells refractory to chemo-, radio- and photodynamic therapy due to the lack of cytocidal oxygen species. One way to overcome this problem is the design of drug delivery systems that contain the antitumor agent within an oxygen supply medium. Perfluorocarbon liquids capable of retaining big (up to 50% v/v) amounts of O2 gas can be an attractive tool for delivery of photosensitizers to hypoxic tumors. However, the majority of clinical photosensitizers are insoluble in perfluorocarbons. We’ll synthese a new compounds in which fluoroaliphatic moieties are conjugated to the porphyrinoid ring. Fluorinated porphyrinoids can generate singlet oxygen radicals upon a illumination, indicating that our modifications don't alter this key property of PS. In the emulsion formulation the hydrophobic photosensitizer and the gas transporting liquid represent a biocompatible composition. Our new fluorinated porphyrinoid derivatives, especially their emulsions in which the photosensitizer and the oxygenated medium are coupled into one phase, can be perspective for photoelimination of tumor cells.
Будет описана реакционная способность порфиринов мезо-тетракис(перфторгексил)порфирина и мезо-тетракис(4-(1,1-Н,Н-перфторгептилокси)фенил)порфирина в синтезе хлоринов и оценена применимость различных методов восстановления, окисления и циклоприсоединения по «квазидвойной связи» пиррольного фрагмента этих порфиринов. Будет выбран оптимальный путь синтеза перфторалкилзамещенных хлоринов из мезо-тетракис(перфторгексил)порфирина и мезо-тетракис(4-(1,1-Н,Н-перфторгептилокси)фенил)порфирина, а также проведена наработка таких соединений в количествах, достаточных для анализа их физико-химических и биологических свойств. Будет исследована растворимость новых соединений в перфтордекалине (основном перфторуглеродном компоненте эмульсии). Будут сняты спектры поглощения и флуоресценции и фосфоресценции синглетного кислорода новых соединений. Относительные величины квантового выхода синглетного кислорода станут одним из критериев оценки полученных соединений-фотосенсиблизаторов. Биологические эффекты новых соединений будут исследоваться как в перфторуглеродной эмульсии, так и в свободном виде. Будет проведена оценка их темновой и световой цитотоксичности, а также проверка гипотезы о фотонекротизирующем действии данных соединений. 2018 - подбор условий синтеза фторированных порфириноидов (хлоринов), исследование их физико-химических свойств, получение данных о наличии гибели опухолевых клеток при их действии как самостоятельных агентов и в составе перфторуглеродных эмульсий 2019 - синтез фторированных порфириноидов (бактериохлоринов), исследование их физико-химических свойств, исследование типа гибели опухолевых клеток при их действии как в качестве самостоятельных агентов, так и в составе перфторуглеродной эмульсии, выбор лидерного соединения, его наработка и исследование режимов возникновения гибели и молекулярных событий, обусловливающих противоопухолевый эффект
К настоящему моменту оптимизирован метод синтеза фторированных порфиринов и наработан ряд соединений этого класса с различными полифторалифатическими заместителями. Проведены физико-химические и биологические исследования на опухолевых клетках синтезированных соединений как в свободном виде, так и в форму перфторуглеродных эмульсий. На примере фторпорфиринов реализован метод приготовления перфторуглеродных эмульсий. Получены и приняты в печать данные о преимущественном фотоиндуцированном повреждении опухолевых клеток фторпорфиринами в составе перфторуглеродных эмульсий по сравнению с фторпорфиринами в свободном виде.
Планируется изучить реакционную способность порфиринов мезо-тетракис(перфторгексил)порфирина и мезо-тетракис(4-(1,1-Н,Н-перфторгептилокси)фенил)порфирина в синтезе хлоринов и бактериохлоринов, оценить применимость различных методов восстановления, окисления и циклоприсоединения по «квазидвойной связи» пиррольного фрагмента этих порфиринов. Будет выбран оптимальный путь синтеза перфторалкилзамещенных хлоринов (и бактериохлоринов) из мезо-тетракис(перфторгексил)порфирина и мезо-тетракис(4-(1,1-Н,Н-перфторгептилокси)фенил)порфирина, а также получение таких соединений в количествах, достаточных для их анализа их физико-химических и биологических свойств. Физико-химической характеристикой полученных производных являются спектральные величины их поглощения в «красной области», поскольку именно этот диапазон используется в фотодинамической терапии. По литературным данным заметным поглощением обладают порфирины с алкильными заместителями в мезо-положении. Будет исследована растворимость новых соединений в перфтордекалине (основном перфторуглеродном компоненте эмульсии), максимальная ожидаемая концентрация для соединений разрабатываемого класса – порядка милимоль/л. Будут сняты спектры поглощения и флуоресценции и фосфоресценции синглетного кислорода новых соединений. Относительные величины квантового выхода синглетного кислорода станут одним из критериев оценки полученных соединений-фотосенсиблизаторов. Биологические эффекты новых соединений будут исследоваться как в перфторуглеродной эмульсии, так и в свободном виде. Будет проведена оценка их темновой и световой цитотоксичности. Ожидается, что соединения данного ряда будут обладать незначительной темновой токсичностью по отношению к опухолевым клеткам (концентрация, необходимая для гибели 50% опухолевых клеток в темноте - от 50 мкМ после 72 ч инкубации). Для новых соединений по отдельности и в составе перфторуглеродной эмульсии ожидается сохранение этой тенденции – минимальная темновая и высокая фотоактивность. Планируется исследование и описание механизма противоопухолевого действия новых производных. Ожидаемый механизм гибели – фотоиндуцированный некроз. Таким образом, мы рассчитываем получить новые производные класса фторированных порфириноидов и охарактеризовать их по результатам физико-химических и биологических исследований, что будет иметь как фундаментальное, так и в перспективе прикладное значение.
грант РФФИ |
# | Сроки | Название |
1 | 25 марта 2018 г.-31 декабря 2018 г. | Синтез и исследование фотодинамической активности новых фторированных фотосенсибилизаторов в составе перфторуглеродных эмульсий |
Результаты этапа: | ||
2 | 1 января 2019 г.-31 декабря 2020 г. | Синтез и исследование фотодинамической активности новых фторированных фотосенсибилизаторов в составе перфторуглеродных эмульсий |
Результаты этапа: |
Для прикрепления результата сначала выберете тип результата (статьи, книги, ...). После чего введите несколько символов в поле поиска прикрепляемого результата, затем выберете один из предложенных и нажмите кнопку "Добавить".