ИСТИНА |
Войти в систему Регистрация |
|
ИПМех РАН |
||
Фундаментальной научной проблемой, на решение которой направлен данный проект, является поиск подходящего носителя для доставки в область локализации опухоли альфа-эмиттера радия-223. Соответствующей целью проекта является разработка научных основ получения нового радиофармацевтического препарата на основе 223Ra, в качестве носителя которого используются биодоступные и биоразлагаемые частицы гидроксиапатита.
The goal of the project is to develop the scientific basis for the preparation of a new radiopharmaceutical based on 223Ra, which uses bioavailable and biodegradable hydroxyapatite particles as the carrier.
В результате выполнения проекта ожидается получение следующих результатов: 1. Фундаментальные данные о сорбции и поведении радия на частицах гидроксиапатита с различной морфологией. Полученные кинетические зависимости, изотермы сорбции позволят однозначно охарактеризовать процесс сорбции и предсказать возможности использования ГАП как носителя для РФП. 2. С использованием полученных в п.1 результатов будут получены препараты Ra-ГАП заданных размеров с прочным удерживанием радия и произведена оценка эффективности воздействия на раковые клетки (цитотоксичность). 3. Доклинические испытания Ra-ГАП in vitro позволят продемонстрировать величину испускания альфа-частиц, а также продуктов распада радия.
Руководитель проекта, являющийся аспирантом, уже 4 года работает в области препаративной радиохимии и имеет 1 публикацию в международных и отечественных журналах по схожей с заявленной теме, более 15 выступлений (в том числе устных) на российских и международных конференциях. Доклад руководителя был неоднократно отмечен на Международной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносов», а также на 16-м Международном Симпозиуме по Растворимости и Связанным с ней Равновесным процессам (16-th International Symposium on Solubility Phenomena and Related Equilibrium Processes) за лучший доклад, диплом IUPAC. Руководитель в течение 10 месяцев успешно прошел научную стажировку в Германии в Технологическом Институте Карлсруэ по программе DAAD (Немецкий Фонд Академических Обменов). Авторский коллектив участвовал в разработке метода получения актиния-225 и радия-223 для медицинских целей облучением природного тория протонами средних энергий. Процедура выделения актиния и радия их смеси продуктов облучения позволяет получать продукт высокой чистоты, достаточной для использования нуклидов для получения радиофармпрепаратов и проведения доклинических испытаний.
Проведено систематическое исследование оптимальных условий получения различных морфологических форм гидроксиапатита (ГАП), меченного Ra-223, а также in vitro стабильности готового препарата. Были протестированы два различных подхода к мечению: сорбция ионов радия-223 на готовых частицах ГАП и введение радионуклида во время синтеза. Получены и охарактеризованы частицы ГАП в виде нанокристаллитов и сферических частиц с диаметром 350±20 мкм. Получены кинетические зависимости сорбции Ra-223 на данных морфологических формах и десорбции растворами хлорида натрия (в т.ч. изотоническим раствором). Исследовано влияние значения pH матричного раствора и соотношения раствор/твердая фаза на выход мечения. Получены изотермы сорбции Ra-223 и Ba-140 на частицах гидроксиапатита в области ультрамалых концентраций радионуклида при различных температурах. На их основе рассчитаны термодинамические параметры сорбции: для Ra - ΔH = -11,6 кДж•моль-1, ΔS = 9,1 Дж•моль 1•К-1, ΔG = -8,9 кДж•моль-1; для Ba - ΔH = -8,6 кДж•моль-1, ΔS = 1,1 Дж•моль 1•К-1, ΔG = -8,9 кДж•моль-1. Показано, что область средних концентраций для изотермы сорбции Ba(II) согласуется с моделью Ленгмюра. Установлено, что оптимальными условиями для мечения является сорбция радия на нанокристаллитах при pH 4-7, содержании твердой фазы > 2 м2/мл с последующим отжигом частиц при 900 С. В данном случае достигается выход мечения более 98% и кумулятивная десорбция 0.9%-ым раствором NaCl не более 5% от исходной активности Ra-223. Получены и охарактеризованы наночастицы ГАП-Ra, инкапсулированные в полиэтиленгликоль (ПЭГ) и альбумин. Полученные покрытия не влияют на десорбцию Ra-223 с термически необработанного ГАП. С помощью метода трековой радиографии визуализирована динамика проникновения радионуклида 223Ra вглубь пористых гранул ГАП и его перераспределение в процессах сорбции-десорбции. Экспериментально получен эффективный коэффициент диффузии 223Ra и продуктов его распада в структуре ГАП, рассчитан пробег альфа-частиц, образующихся в цепочке распада 223Ra в различных формах ГАП, на основании чего рассчитана дозовая эффективность терапии в зависимости от времени сорбции Ra-223 на сфероидах ГАП при получении радиофарпрепарата.
грант РФФИ |
# | Сроки | Название |
1 | 1 января 2016 г.-31 декабря 2016 г. | Исследование сорбции и поведения радия на частицах гидроксиапатита с различной морфологией |
Результаты этапа: Для получения частиц гидроксиапатита (ГАП), меченых Ra-223, исследовались два принципиальных подхода: сорбция Ra-223 на готовых формах гидроксиапатита с различной морфологией и введение Ra-223 во время синтеза гидроксиапатита. Морфология синтезированных по известной методике нанокристаллитов ГАП исследовалась с помощью трансмиссионной электронной микроскопии (ТЭМ). Установлено, что частицы представляют собой агрегированные пластинки с шириной до 100 нм, длиной до 500 нм и толщиной не более 3 нм. Удельная площадь поверхности нанокристаллитов, измеренная в настоящей работе методом ртутной порометрии, составила 170 м2/г. Синтезированы и охарактеризованы сферические частицы ГАП с диаметром 350±20 мкм и удельной площадью поверхности 72 м2/г. После отжига при 900-1200 ◦С порозность снижается с 60 до 15%, а удельная площадь поверхности – до 45 м2/г. Установлено влияние pH раствора, в котором проводилось мечение ГАП Ra-223, на эффективность мечения. Деструкция ГАП наблюдалась при значении pH ниже 3, в результате чего снижалась степень сорбции Ra-223. В диапазоне значений pH 3-7 наблюдали степень сорбции в исследуемых условиях составила 80±6% и не зависела от pH раствора. В данном диапазоне осуществляется два основных механизм сорбции: встраивание радия в кристаллическую решетку ГАП и адсорбция Ra на его поверхности. При pH > 7 существенный вклад начинает вносить обратимая хемосорбция и извлечение радия возрастает. Образуюшиеся гидроксокомлексы радия, закрепленные на поверхности ГАП, легко разрушаются с повышением кислотности среды. Определено оптимальное соотношение раствор/твердая фаза ГАП. При увеличении содержания твердой фазы эффективность сорбции радия для ГАП различной морфологии определяется значением площади поверхности сорбента на единицу объема раствора. Эффективность сорбции достигает максимума 98±3% при содержании твердой фазы более 2 м2/мл (11.8 мг/мл для нанокристаллитов и 27.8 мг/мл для сфероидов). Исследована кинетика сорбции Ra-223 частицами ГАП с различной морфологией. В случае нанокристаллитов более 94% радия сорбируется за первые несколько минут фазового контакта. Далее наблюдали вторую, более медленную стадию сорбции, за 20 часов сорбция возрасла до 97±1%. Для сфероидов не удается выделить стадии сорбции, скорость сорбции существенно ниже, и за первые 10 минут в тех же условиях сорбировалось не более 60% Ra-223. Для сфероидов, отожженных при 1200 ◦С, максимальная сорбция снизилась до 10% в тех же условиях за 24 часа, что можно объяснить уменьшением числа сорбционных центров на поверхности ГАП. При введении Ra-223 во время синтеза гидроксиапатита выход мечения составляет 97±1%. Кроме того, с использованием другого радионуклида – Ra-226 получена изотерма адсорбции в данных системах, отвечающая модели Френдлиха. Проведены эксперименты по десорбции Ra-223 растворами хлорида натрия с различной концентрацией соли, а также раствором, изотоничным плазме крови (0.9% NaCl). Получены кинетические зависимости десорбции радия с ГАП различной морфологии. Для изотонического раствора самую высокую десорбцию – до 22% Ra-223 наблюдали для крупных сферических частиц ГАП, на которых радий был сорбирован после их приготовления. Если после сорбции сферические частицы подвергали отжигу при 900 ◦С, десорбция радия снижалась примерно в 2 раза. Десорбция радия с нанокристаллитов, меченных во время синтеза, не превысила 15%, что существенно выше, чем для нанокристаллитов, на которых радий сорбирован после их приготовления. При этом в результате отжига десорбция снизилась до 5% от сорбированного Ra-223. Исследована последовательная десорбция радия с термообработанных частиц нано-ГАП новыми порциями изотонического раствора, при этом десорбция на третьей стадии оказалась менее 1% Ra-223. Авторадиографические исследования показали, что на начальном этапе радий скапливается на поверхности гранул и в приповерхностном слое. Причем этот процесс происходит почти до 70-80%-ой степени сорбции радия, и только потом радионуклид начинает проникать дальше вглубь гранулы сорбента. Полученные в работе данные позволяют далее оценить коэффициент диффузии радия в пористом сорбенте и создать математическую модель терапевтического действия радиофармпрепарата на основе таких частиц. | ||
2 | 1 января 2017 г.-31 декабря 2017 г. | Получение РФП на основе Ra-223-гидроксиапатит и моделирование его терапевтического действия |
Результаты этапа: |
Для прикрепления результата сначала выберете тип результата (статьи, книги, ...). После чего введите несколько символов в поле поиска прикрепляемого результата, затем выберете один из предложенных и нажмите кнопку "Добавить".