ИСТИНА

В проекте предполагается развитие и применение методов моделирования строения и свойств биомолекулярных систем, включающих ферменты, фотопереключаемые белки, фотоактивируемые ферменты и другие компоненты оптогенетических модулей, на основе квантово-химических и молекулярно-динамических суперкомпьютерных расчетов. Практическая реализация комбинированного метода квантовой механики/молекулярной механики (КМ/ММ) позволяет выйти на качественно новый уровень в компьютерном моделировании свойств биомолекулярных систем, состоящих из десятков и сотен тысяч атомов, и содержащих относительно небольшие подсистемы (активные центры ферментов или хромофор-содержащие области фоторецепторных белков), которые необходимо описывать методами квантовой химии. Численное решение многочастичных уравнений КМ/ММ, а также уравнений молекулярной динамики (МД) как с классическими силовыми полями, так и с потенциалами КМ/ММ, что составляет основу современного моделирования биомолекулярных систем, требует использования суперкомпьютерных ресурсов. Хорошо масштабируемые высокопроизводительные компьютерные программы квантовой химии и молекулярной динамики успешно функционируют на суперкомпьютере «Ломоносов-2» центра коллективного пользования сверхвысокопроизводительными вычислительными ресурсами Московского университета. В проекте планируется решение конкретных задач моделирования биомолекул с использованием методов квантовой химии, КМ/ММ и МД, ориентированных на суперкомпьютерные расчеты. В перечень подлежащих моделированию систем, знание механизмов действия которых необходимо для развития персонализированной медицины, входят: важнейшие ферменты человека; биолюминисцентные, фотопереключаемые и флуоресцентные белки – важнейшие маркеры в живых системах; фотоактивируемые ферменты и другие многодоменные комплексы - компоненты оптогенетических систем, открывающих принципиально новые возможности управления процессами в организмах. Теоретическое исследование оптогенетических систем (т.е. регулируемых светом генетически кодируемых фотосенсорных активаторов) представляет новое актуальное направление в биомолекулярном моделировании, которое потребует наибольших усилий при решении конкретных задач, а также реализации более эффективных алгоритмов суперкомпьютерных молекулярных расчетов. Результаты моделирования необходимы для разработки эффективных методов управления биомедицинскими и биотехнологическими процессами.

The project aims at the development and application of methods of modeling the structure and properties of biomolecular systems, including enzymes, photo-switchable proteins, photo-activated enzymes and other components of optogenetic modules, based on quantum-chemical and molecular dynamics supercomputer calculations. The practical implementation of the combined method of quantum mechanics/molecular mechanics (QM/MM) allows one to reach a qualitatively new level in computer modeling of the properties of biomolecular systems consisting of tens and hundreds of thousands of atoms, and containing relatively small subsystems (active centers of enzymes or chromophore-containing pockets of photoreceptor proteins), which must be described by quantum chemistry methods. Numerical solution of many-particle QM/MM equations, as well as molecular dynamics equations (MD) with both classical force fields and QM/MM potentials, which is the basis of modern modeling of biomolecular systems, requires the use of supercomputer resources. Well-scalable high-performance computer programs of quantum chemistry and molecular dynamics successfully operate on the Lomonosov-2 supercomputer in the High-performance computing center of Moscow University. The project aims to solve specific problems of modeling biomolecules using the methods of quantum chemistry, QM/MM and MD, focused on supercomputer calculations. The list of systems, knowledge of the mechanisms of action of which is necessary for the development of personalized medicine, includes: the most important human enzymes; bioluminescent, photo-switchable and fluorescent proteins which are the most important markers in living systems; photoactivating enzymes and other multidomain complexes which are the components of optogenetic systems that open up fundamentally new possibilities for controlling processes in organisms. A theoretical study of optogenetic systems (i.e., light-controlled genetically-encoded photosensor activators) represents a new and topical direction in biomolecular modeling, which will require the greatest efforts in solving specific problems, as well as implementing more efficient algorithms for supercomputer molecular calculations. Simulation results are needed to develop effective methods for managing biomedical and biotechnological processes.

По результатам компьютерных расчетов методами квантовой химии и молекулярной динамики в суперкомпьютерном комплексе МГУ имени М.В. Ломоносова будут исследованы молекулярные механизмы действия биомолекулярных систем, необходимые для разработки способов управления процессами в этих системах. Будет исследован механизм оптогенетической системы bPAC - фотоактивируемого фермента человека аденилатциклазы вне комплекса и в комплексе с фоторецепторным флавин-содержащим белковым доменом BLUF. На основе установленного молекулярного механизма будут предложены варианты замен аминокислотных остатков в многодоменном комплексе, способствующие улучшению свойств данной оптогенетической системы. Будет исследован цикл активации-дезактивации гуанозинтрифосфат-связывающего белка (ГТФазы) человека Ras, мутантные формы которого связаны с онкологическими заболеваниями. Будет исследован механизм действия оптогенетических модулей ГТФаз с флавин-содержащим белковым доменом LOV2, используемых для визуализации подвижности клеток. Будут исследованы механизмы действия важнейших маркеров в живых системах – биолюминисцентных и фотопереключаемых флуоресцентных белков.

Основу научного коллектива данного проекта составляет команда, работавшая по заканчивающемуся в 2018 г. проекту РНФ 14-13-00124 (2014-2016 гг) и 14-13-00124-П (2017-2018 гг) «Суперкомпьютерное моделирование молекулярного полиморфизма ферментов человека». Коллективом накоплен опыт развития и использования методов молекулярной механики, молекулярной динамики (МД), квантовой химии и комбинированных подходов квантовой механики/молекулярной механики (КМ/ММ), прежде всего, для оценки влияния молекулярного полиморфизма (влияния состава аминокислотных остатков или способа укладки полипептидных цепей белковой макромолекулы) на химические процессы в активных центрах ферментов. По результатам выполнения предшествующего проекта РНФ было опубликовано 16 публикаций, включенных в базы данных Web of Science, которые уже получили более 80 цитирований (октябрь 2018).