![]() |
ИСТИНА |
Войти в систему Регистрация |
ИПМех РАН |
||
Целью проекта является разработка новых методов виртуального скрининга, основанных на анализе траекторий молекулярной динамики лиганд-белковых комплексов. Классические подходы, такие как фармакофорный поиск и молекулярный докинг, как правило, используют лишь небольшой набор конформаций активного соединения и не учитывают динамику поведения лиганда в сайте связывания, что значительно ограничивает их точность. Решение проблемы учета динамических эффектов связывания может существенно увеличить точность и производительность виртуального скрининга, что важно как с научной точки зрения, так и для решения прикладных задач поиска новых лекарственных веществ. Научная новизна данной работы связана с ранее не описанным применением искусственных нейронных сетей к задаче анализа траекторий молекулярной динамики лиганд-белковых комплексов. Ожидаемые результаты работы включают в себя разработанную методику построения моделей структура-активность, основанных на анализе траекторий молекулярной динамики, а также готовые к использованию в качестве скринингового фильтра нейросетевые модели.
По результатам работы в рамках данного проекта планируется получение следующих результатов: 1) Разработка оптимальных архитектур и параметров нейронных сетей для прогнозирования биоактивности на основе анализа траекторий молекулярной динамики. 2) Построение моделей машинного обучения, обеспечивающих эффективную оценку активности в ходе виртуального скрининга новых потенциальных лекарственных веществ с заданной биологической активностью. 3) Подготовка статьи по результатам исследования для публикации в рецензируемом научном журнале. Полученные результаты позволят значительно повысить точность и эффективность виртуального скрининга и молекулярного дизайна потенциальных лекарственных веществ с заданным профилем активности (включая селективные и мультитаргетные агенты), что имеет большое значение для решения задач диссертационного исследования и достижения внутренней целостности кандидатской диссертации.
Разработан новый подход к построению высокоточных мишень-ориентированных оценочных функций для молекулярного докинга и виртуального скрининга с помощью методов машинного обучения. Предложен оригинальный подход к оценке активности потенциальных лигандов с помощью методов машинного обучения на основе анализа траекторий молекулярной динамики, проведено молекулярно-динамическое моделирование большого числа лиганд-белковых комплексов, а также изучен значительный объем научной литературы по теме анализа временных рядов с использованием нейронных сетей.
грант РФФИ |
# | Сроки | Название |
1 | 19 марта 2019 г.-31 декабря 2019 г. | Прогнозирование биологической активности потенциальных лекарственных веществ на основе анализа траекторий молекулярной динамики лиганд-белковых комплексов с помощью искусственных нейронных сетей |
Результаты этапа: В ходе работы были сформированы обучающая выборка, построенная на основе базы данных PDBbind v.2017 (356 комплексов), а также две независимые контрольные выборки для валидации моделей, содержащие 31 комплекс на основе данных ресурса Community Structure-Activity Resource (CSAR) и 57 комплексов танкиразы с известными ингибиторами. Для каждой из выборок было проведено моделирование молекулярной динамики небольшой длительности (2 нс) с помощью программного пакета GROMACS 2018. В качестве входных данных для моделей машинного обучения выступали двумерные тензоры, содержащие векторы дескрипторов лиганд-белкового взаимодействия для каждого записанного кадра траектории. В работе использовали дескрипторы, рассчитываемые с помощью стандартных функций GROMACS (например, значения среднеквадратического отклонения для лиганда и сайта связывания, а также электростатической и ван-дер-ваальсовой энергии взаимодействия лиганда с белком), а также дескрипторы, основанные на компонентах оценочной функции AutoDock Vina / Smina. Для прогнозирования аффинности лигандов к белкам-мишеням были построены модели на основе архитектур сверточных и рекуррентных нейронных сетей, а также модели сравнения на основе случайного леса и многослойных нейронных сетей. Наилучшие результаты показала модель, основанная на сверточных нейронных сетях (коэффициенты корреляции для контрольных выборок CSAR и ингибиторов танкиразы составили 0.62 и 0.73). Модель значительно превосходит по качеству прогноза как модели сравнения, так и часто применяемые в задачах виртуального скрининга и молекулярного дизайна оценочные функции молекулярного докинга и оценки свободной энергии связывания методом MM-PBSA. Учитывая относительно невысокую вычислительную сложность предложенного подхода, его можно использовать в качестве эффективного фильтра на поздних этапах виртуального скрининга и для ранжирования соединений по приоритетности. |
Для прикрепления результата сначала выберете тип результата (статьи, книги, ...). После чего введите несколько символов в поле поиска прикрепляемого результата, затем выберете один из предложенных и нажмите кнопку "Добавить".