|
ИСТИНА |
Войти в систему Регистрация |
ИПМех РАН |
||
Прогнозирование биологической активности потенциальных лекарственных веществ на основе анализа траекторий молекулярной динамики лиганд-белковых комплексов с помощью искусственных нейронных сетейНИР
Prediction of bioactivity of potential drug compounds based on the analysis of molecular dynamics trajectories of ligand-protein complexes by means of artificial neural networks
- Руководитель НИР: Радченко Е.В.
- Участники НИР: Беришвили В.П.
- Подразделение: НИЛ медицинской химии
- Срок исполнения: 19 марта 2019 г. - 31 декабря 2019 г.
- Номер договора (контракта, соглашения): 19-33-50051 мол_нр
- Номер ЦИТИС: АААА-А19-119032690048-7
- Тип: Фундаментальная
- Приоритетное направление научных исследований: Живые системы, медицинские технологии, медицинская химия и новые лекарственные средства
- Приоритеты и перспективы НТР Российской Федерации согласно Стратегии НТР РФ: переход к высокотехнологичному здравоохранению и технологиям здоровьесбережения
- ПН России: Науки о жизни
- Направление технологического прорыва России: Медицинские технологии и лекарственные средства
- Критическая технология России: Геномные, протеомные и постгеномные технологии
-
Рубрики ГРНТИ:
- 31.27.15 Структура и функции биополимеров
- 31.27.51 Биохимические проблемы фармакологии и химиотерапии
- 34.45.05 Методы доклинического исследования и отбора лекарственных средств
-
Ключевые слова:
глубокое обучение, лекарственные вещества, биоактивность, молекулярный дизайн, искусственные нейронные сети
bioactivity, molecular design, drug compounds, artificial neural networks -
Описание:
Целью проекта является разработка новых методов виртуального скрининга, основанных на анализе траекторий молекулярной динамики лиганд-белковых комплексов. Классические подходы, такие как фармакофорный поиск и молекулярный докинг, как правило, используют лишь небольшой набор конформаций активного соединения и не учитывают динамику поведения лиганда в сайте связывания, что значительно ограничивает их точность. Решение проблемы учета динамических эффектов связывания может существенно увеличить точность и производительность виртуального скрининга, что важно как с научной точки зрения, так и для решения прикладных задач поиска новых лекарственных веществ. Научная новизна данной работы связана с ранее не описанным применением искусственных нейронных сетей к задаче анализа траекторий молекулярной динамики лиганд-белковых комплексов. Ожидаемые результаты работы включают в себя разработанную методику построения моделей структура-активность, основанных на анализе траекторий молекулярной динамики, а также готовые к использованию в качестве скринингового фильтра нейросетевые модели.
-
Планируемые результаты:
По результатам работы в рамках данного проекта планируется получение следующих результатов: 1) Разработка оптимальных архитектур и параметров нейронных сетей для прогнозирования биоактивности на основе анализа траекторий молекулярной динамики. 2) Построение моделей машинного обучения, обеспечивающих эффективную оценку активности в ходе виртуального скрининга новых потенциальных лекарственных веществ с заданной биологической активностью. 3) Подготовка статьи по результатам исследования для публикации в рецензируемом научном журнале. Полученные результаты позволят значительно повысить точность и эффективность виртуального скрининга и молекулярного дизайна потенциальных лекарственных веществ с заданным профилем активности (включая селективные и мультитаргетные агенты), что имеет большое значение для решения задач диссертационного исследования и достижения внутренней целостности кандидатской диссертации.
-
Научный задел:
Разработан новый подход к построению высокоточных мишень-ориентированных оценочных функций для молекулярного докинга и виртуального скрининга с помощью методов машинного обучения. Предложен оригинальный подход к оценке активности потенциальных лигандов с помощью методов машинного обучения на основе анализа траекторий молекулярной динамики, проведено молекулярно-динамическое моделирование большого числа лиганд-белковых комплексов, а также изучен значительный объем научной литературы по теме анализа временных рядов с использованием нейронных сетей.
- Добавил в систему: Радченко Евгений Валерьевич
Источник финансирования НИР
| грант РФФИ |
Этапы НИР
| # | Сроки | Название |
| 1 | 19 марта 2019 г.-31 декабря 2019 г. | Прогнозирование биологической активности потенциальных лекарственных веществ на основе анализа траекторий молекулярной динамики лиганд-белковых комплексов с помощью искусственных нейронных сетей |
| Результаты этапа: В ходе работы были сформированы обучающая выборка, построенная на основе базы данных PDBbind v.2017 (356 комплексов), а также две независимые контрольные выборки для валидации моделей, содержащие 31 комплекс на основе данных ресурса Community Structure-Activity Resource (CSAR) и 57 комплексов танкиразы с известными ингибиторами. Для каждой из выборок было проведено моделирование молекулярной динамики небольшой длительности (2 нс) с помощью программного пакета GROMACS 2018. В качестве входных данных для моделей машинного обучения выступали двумерные тензоры, содержащие векторы дескрипторов лиганд-белкового взаимодействия для каждого записанного кадра траектории. В работе использовали дескрипторы, рассчитываемые с помощью стандартных функций GROMACS (например, значения среднеквадратического отклонения для лиганда и сайта связывания, а также электростатической и ван-дер-ваальсовой энергии взаимодействия лиганда с белком), а также дескрипторы, основанные на компонентах оценочной функции AutoDock Vina / Smina. Для прогнозирования аффинности лигандов к белкам-мишеням были построены модели на основе архитектур сверточных и рекуррентных нейронных сетей, а также модели сравнения на основе случайного леса и многослойных нейронных сетей. Наилучшие результаты показала модель, основанная на сверточных нейронных сетях (коэффициенты корреляции для контрольных выборок CSAR и ингибиторов танкиразы составили 0.62 и 0.73). Модель значительно превосходит по качеству прогноза как модели сравнения, так и часто применяемые в задачах виртуального скрининга и молекулярного дизайна оценочные функции молекулярного докинга и оценки свободной энергии связывания методом MM-PBSA. Учитывая относительно невысокую вычислительную сложность предложенного подхода, его можно использовать в качестве эффективного фильтра на поздних этапах виртуального скрининга и для ранжирования соединений по приоритетности. | ||
Прикрепленные к НИР результаты
Для прикрепления результата сначала выберете тип результата (статьи, книги, ...). После чего введите несколько символов в поле поиска прикрепляемого результата, затем выберете один из предложенных и нажмите кнопку "Добавить".