ИСТИНА

Апоптоз - один из типов программируемой гибели клеток – обеспечивающий правильный морфогенез и функционирование иммунной системы в многоклеточных организмах, а также элиминацию поврежденных клеток. Основными ферментами, участвующими в инициации процесса апоптоза и его дальнейшем протекании, являются белки семейства цистеиновых протеаз - каспаз. В клетке каспазы существуют в виде проформы, для активации которой необходимо протеолитическое расщепление молекулы прокаспазы и образование активного гетеротетрамера. Процесс активации инициаторных каспаз (-2, -8, -9, -10), ответственных за запуск апоптотической гибели, происходит в составе высокомолекулярных комплексов. Эти комплексы формируются в клетке в ответ на такие внешние или внутренние стимулы как стимуляция рецепторов смерти, повреждение ДНК, нагревание, недостаток питательных веществ, повреждение внутриклеточных органелл, инфекции. Изучение молекулярных платформ, активирующих ферменты запуска апоптоза, требует системного подхода для идентификации белковых компонентов и выяснения их роли в процессе активации каспаз. Поскольку каспазный каскад является ключевым событием апоптоза, то выявление его неизвестных участников дает возможность получить новые сведения о процессе программируемой гибели и глубже понять принципы возникновения болезней, связанных с нарушениями апоптотического процесса, в том числе онкологических заболеваний. В 2004 г было установлено, что одна из инициаторных каспаз, каспаза-2, активируется в составе комплекса ПИДДосома (PIDDosome), состоящего из белков PIDD, RAIDD и каспазы-2. В нашей лаборатории было показано, что удаление белка PIDD не влияет на способность каспазы-2 активироваться в ответ на повреждение ДНК. Важно, что эксперименты с PIDD-нокаутными мышами подтвердили наше наблюдение. Более того, полученные в нашей лаборатории предварительные результаты продемонстрировали, что каспаза-2 может быть активирована в ответ на повреждения ДНК в составе комплекса, неописанного в литературе. Обработка клеток карциномы яичника химиотерапевтическим ДНК-повреждающим препаратом цисплатином приводила к формированию высомолекулярной платформы, в состав которой входила процессированная и активированная каспаза-2. Разработка подходов для препаративного выделения такого комплекса и дальнейший его протеомный анализ необходимы для понимания фундаментального механизма запуска процесса апоптоза после повреждения ДНК, а также для создания новой стратегии терапии и прогноза течения онкологических заболеваний.