ИСТИНА

Проект предусматривает разработку нового подхода создания гибридных физиологически активных комплексов металлов, содержащих фрагменты протекторных (антиоксидантных) групп в лигандном окружении, и включает следующие этапы: направленный синтез органических лигандов и комплексов биометаллов, исследование их физико-химических свойств, биоскрининг (цито- и митопротекторная активность, цитотоксичность). Целью проекта является молекулярное конструирование новых гибридных соединений общей формулы P-L→M, состоящих из нескольких функциональных центров: (1) P - протекторная фенольная группа, (2) L - N-гетероциклический фрагмент (пиридина, пиримидина, хинолина и др.), обеспечивающий аффинность, липо/гидрофильность (путем перевода в протонированную форму), (3) М - атом биогенного металла, отвечающий за варьирование геометрии, редокс-потенциалов, реакционной способности в реакциях переноса электрона и протона, стабилизацию радикальных форм. Общий принцип конструирования гибридных молекул физиологически активных веществ состоит в комбинировании в их молекулах фрагментов, действующих по различным биомолекулярным механизмам, что позволит создать новые типы соединений с протекторным (антиоксидантным, антирадикальным) эффектом действия. В качестве методов для комплексного изучения физико-химических свойств и биологической активности новых соединений будут использованы ИК, ЯМР спектроскопия, электронная спектроскопия поглощения, электрохимия (ЦВА), ЭПР, РСА, МТТ тест, ДФПГ и CUPRAC тест, ферментативные методы. Результатом исследований будет являться установление общих закономерностей влияния природы металла и протекторной группы на физико-химические свойства и физиологическую активность новых гибридных комплексов металлов, что, в свою очередь, является основой создания кандидатов в лекарственные препараты.

The project is oriented towards the novel approach to create the hybrid physiologically active metal complexes containing protective (antioxidant) groups in ligands and includes several stages: oriented synthesis of organic ligands and complexes with biometals, the study of their physico-chemical properties, bioscreening (cyto- and mito-protective activity, cytotoxicity). The goal of the project is the molecular construction of novel hybrid complexes of general formula P-L→M containing several functional centers: (1) P - protective phenol group, (2) L – N-heterocyclic fragment (pyridine, pyrimidine, quinoline, etc.) providing affinity, lipo / hydrophilicity by protonating, (3) M is a biogenic metal atom responsible for the variation of geometry, redox potentials, reactivity in electron and proton transfer reactions and stabilization of radicals forms. The general approach to construction of hybrid physiologically active compounds is based on combination of the fragments which act by various biomolecular mechanisms that leads to creation of new types of compounds with a protective (antioxidant, anti-radical) effect of action. The complex of different methods will be used: IR, NMR, UV-vis, electrochemistry (CVA), ESR, X-Ray, MTT, DPPH, CUPRAC, and enzymatic methods. The establishment of the influence of the metal nature and the protector group on the physicochemical properties and physiological activity of new hybrid metal complexes will be the main results of the study aiming at the creation of new drug candidates.

1) Впервые синтезирована и охарактеризована серия пиридинсодержащих пара-замещённых 2,6-ди-трет-бутилфенолов 1-6, их гидрохлоридов 1А-6А, имидазолсодержащих пара-замещённых 2,6-ди-трет-бутилфенолов 7, 8 и оловоорганических комплексов на их основе 9-14. 2) Структура соединений 4-6 и 14 подтверждена рентгеноструктурным анализом. 3) При исследовании антиоксидантной активности установлено, что наличие углеводородного линкера между фенольным и амидным фрагментами существенным образом повышает активность соединений, в то время как введение атома олова в структуру снижает её. 4) Антиоксидантные свойства соединений 1-6 и 1А-6А сопоставимы, что позволяет сделать вывод о том перевод соединений в форму соли не сказывается на активности. 5) Соединения 1А-6А не обладают генотоксичностью, а сами обладают антиогенотоксическими свойствами что позволяет предложить их в качестве перспективных цитопротекторных агентов. 6) Обнаружена цитотоксичность соединений 9-14, причём производные трифенилолова 11 и 12 проявляют значительно более низкие значения IC50, чем их структурные аналоги. 7) Установлено аномальное влияние координационных соединений 9-14 на полимеризацию тубулина – комплексы ускоряют образование микротрубочек, но не ингибирют этот процесс. Это позволяет предположить вероятный механизм цитотоксичности и отнести соединения 9-14 к категории фармакологических агентов – митотических ядов. 8) По результатам исследования биологической активности выявлено соединение-хит 11, проявляющее активность на резистентных клеточных линиях и образцах опухолевых тканей, полученных от пациентов, что позволяет предложить его в качестве кандидата для дальнейших испытаний in vivo.