ИСТИНА

Эффекты тиреоидных гормонов на тонус кровеносных сосудов могут быть связаны с активацией как ядерных рецепторов (классическое геномное действие), так и рецепторов, локализованных в цитоплазме и наружной мембране клетки (негеномное действие). Негеномные эффекты тиреоидных гормонов, как правило, имеют быструю динамику и в ряде случаев по функциональной значимости не уступают геномным. Особенный интерес вызывает тиреоидная регуляция тонуса артерий скелетных мышц, кровоток в которых выраженно нарушается при заболеваниях щитовидной железы. Целью данного проекта является исследование механизмов негеномных эффектов тиреоидных гормонов в артерии, питающей икроножную мышцу крысы. В работе будет применяться комплекс современных методик: регистрация сократительной активности артерий в системе wire myograph, гель-электрофорез и Вестерн-блоттинг. В результате выполнения проекта будут впервые получены данные о механизмах негеномной тиреоидной регуляции тонуса артерий скелетных мышц. Будут идентифицированы рецепторы, опосредующие эффекты гормонов, в частности, раскрыта рецепторная роль интегрина αvβ3. Будут охарактеризованы ключевые сигнальные пути, запускаемые гормонами в эндотелиальных и/или гладкомышечных клетках. Полученные результаты обеспечат развитие представлений о принципах и механизмах тиреоидной регуляции сосудистого русла, в том числе, о механизмах развития сосудистых нарушений при заболеваниях щитовидной железы – широко распространенных патологий эндокринной системы.

Thyroid hormones evoke wide range of effects on the cardiovascular system, including the vessel tone regulation. The effects of thyroid hormones can be associated with activation of both nuclear receptors (classical genomic action) and receptors localized in the cytoplasm and outer cell membrane (non-genomic action, discovered much later). The non-genomic effects of thyroid hormones usually are fast and in some cases are as much essential as genomic effects. It should be noted that the mechanisms of non-genomic effects on vascular tone have not been sufficiently studied, and the rare studies suggest that they may vary in different regions of the vascular bed. Of special interest is the thyroid regulation of the tone of the skeletal muscle arteries, the blood flow in which is markedly diminished in thyroid disorders. In this regard, the goal of this project is to study the mechanisms of non-genomic effects of thyroid hormones on the feed arteries of the rat gastrocnemius muscle. In this project we will use a complex of modern physiological and biochemical methods: registration of the contractile activity of arteries in the wire myograph system, gel electrophoresis and Western blotting, including using specific antibodies to proteins phosphorylated at specific regulatory sites. As a result of the project, the mechanisms of non-genomic thyroid regulation of skeletal muscle artery tone will be discovered for the first time. The intensity of non-genomic effects of triiodothyronine and thyroxin on arterial tone will be compared and receptors that mediate the effects of hormones will be identified, in particular, the receptor role of αvβ3 integrin will be revealed. We will determine whether the non-genomic vasodilating action of thyroid hormones is endothelium-dependent, and identify key signaling pathways triggered by hormones in endothelial and/or smooth muscle cells. The results will update the modern state of knowledge of the principles and mechanisms of the thyroid vascular regulation, including the mechanisms of the vascular disorders pathogenesis in thyroid diseases - the widespread pathologies of the endocrine system. In addition, the results could be used to explain the possible side effects of hormone replacement therapy for hypothyroidism.

Выполнение данного проекта обеспечит развитие современных представлений о тиреоидной регуляции кровообращения на примере сосудистого русла скелетных мышц. Будут сопоставлены негеномные эффекты Т3 и Т4. При изучении механизмов внеядерной рецепции тиреоидных гормонов в клетках сосудистой стенки мы ожидаем подтверждения рецепторной роли интегрина αvβ3. Далее будет установлено, какие клетки (эндотелиальные или гладкомышечные) являются первичной мишенью гормонального влияния. Судя по данным литературы, негеномные эффекты тиреоидных гормонов могут различаться в разных регионах сосудистого руста (Carrillo-Sepulveda et al., 2010; Cai et al., 2015; Lozano-Cuenca et al., 2016), поэтому пока трудно предсказать локализацию тиреоидных влияний в артериях скелетных мышц. Вполне ожидаем результат, что негеномные вазомоторные эффекты тиреоидных гормонов в скелетных мышцах имеют как эндотелий-зависимую, так и эндотелий-независимую природу. В таком случае будет проведен анализ сигнальных путей, запускаемых тиреоидными гормонами как в эндотелии, так и в гладкой мышце артерий. Наиболее привлекательной нам представляется идея, что негеномные эффекты тиреоидных гормонов связаны с изменением активности эндотелиальной NO-синтазы и ILK в гладкой мышце, насколько обоснованны наши ожидания – покажут результаты планируемых исследований. Прикладная значимость результатов связана с необходимостью разработки новых способов коррекции вазомоторных расстройств при широком спектре нарушений тиреоидной гормональной оси, включая ее изменение при таком распространенном заболевании как метаболический синдром. Полученные данные могут учитываться в исследованиях возможных побочных эффектов заместительной гормональной терапии гипотиреоза. Кроме того, тиреоидные гормоны применяются в кардиохирургической практике с целью вызвать дилатацию коронарных сосудов (Klemperer, 2002), негеномный компонент такой регуляции будет впервые раскрыт в ходе выполнения данного проекта.

27 докладов на конференциях, включая 12 устных докладов и 17 докладов на зарубежных конференциях, таких как 11th World Congress for Microcirculation, Europhysiology 2018, 25th International Student Congress Of (bio)Medical Sciences (ISCOMS), 38th World Congress of the International Union of Physiological Sciences (IUPS), 12th International Symposium on Resistance Arteries (ISRA), Scandinavian Physiological Society Annual Meeting. 6 статей в рецензируемых журналах.