ИСТИНА

В проекте представлены материалы, отражающие переход от разработки фундаментальных принципов явления хирально знакопеременного иерархического структурообразования в гомохиральных полимерных структурах живой и неживой природы к подходам 3D-конструирования материалов с заданными свойствами (наноэлектроника, нанооптика, 3D-хиральное оригами, 3D-принтинг, хиральная фармацевтика и фармакология). Идея развиваемой в настоящем исследовании концепции иерархического структурообразования в хиральных системах предложена В.А.Твердисловым в 2012 году, впоследствии развита и обоснована в научном коллективе кафедры биофизики физического факультета МГУ имени М.В.Ломоносова при участии заявителя проекта. Обнаружено, описано и систематизировано новое фундаментальное физико-химическое явление, связанное с феноменом иерархического структурообразования в исходно гомохиральных системах живой и неживой природы. Одной из важнейших фундаментальных проблем молекулярной биофизики является выяснение физических механизмов формирования структурных иерархий в белках, нуклеиновых кислотах, надмолекулярных образованиях, а также механизмов специфических межмолекулярных взаимодействий в клетках. В работах заявителя и коллег впервые обосновывается концепция, согласно которой хиральный дуализм углеродных соединений является физической симметрийной основой структурообразования в молекулярной биологии, а гомохиральность аминокислот, рибозы и дезоксирибозы является ресурсом свободной энергии и ключевым инструментом фолдинга (складывания макромолекул), а также стратификации внутримолекулярных и надмолекулярных структурных уровней. Впервые выявлена и впервые в мировой научной литературе описана системная молекулярно-биологическая закономерность: начиная с уровня асимметричного углерода в дезоксирибозе и аминокислотах, прослеживается тенденция чередования знака хиральности внутримолекулярных структурных уровней L-D-L-D для белков и D-L-D-L для ДНК. Первичные полимерные структуры белков и нуклеиновых кислот, аминокислотные остатки и (дезокси)рибоза, гомохиральны по асимметричному углероду (L и D), а по вторичному и высшим уровням структуры знак хиральности определяется спиральными и суперспиральными структурами. Обосновывается точка зрения, согласно которой знакопеременная хиральная иерархичность сопряженных уровней макромолекулярных структур в белках и нуклеиновых кислотах имеет общебиологическую значимость: обуславливает их дискретность, служит инструментом фолдинга, структурной основой «выделенных механических» степеней свободы в конструкциях макромолекулярных машин. Подобный эффект обнаружен и описан во многих механических, гидродинамических, физико-химических, полимерных и жидкокристаллических системах. Актуальным этапом исследования данного явления, характеризующегося спонтанным формированием знакопеременных иерархий хиральных структур, становится создание теоретической модели физических механизмов их образования, а также разработка основ перспективных технологий 3D-конструирования материалов с заданными свойствами для нужд наноматериаловедения, наноэлектроники, нанооптики, хиральной фармацевтики и фармакологии. Планируется выполнить теоретическую оценку термодинамических характеристик первичных, вторичных и т.д. макромолекулярных структур с учетом хиральных мотивов, а также теоретическую оценку динамических механических характеристик их спиральных и суперспиральных структур. Будет произведена теоретическая оценка энергетического вклада α-спиралей и β-структур в свободную энергию макромолекулярных структур в представлениях иерархий хиральных балансов. Фолдинг впервые будет рассмотрен как системная последовательность нарушения симметрий при формировании структурных иерархий. Выяснение физических механизмов фолдинга рассматривается как основа для создания перспективных биомиметических технологий 3D-конструирования хиральных наноматериалов. Как и фолдинг, планируемые технологии будут основаны на явлении самоорганизации.

The project contains materials representing the transition from the development of the fundamental principles of the phenomenon of chiral sign-alternating hierarchical structure formation in homochiral polymer structures of living and non-living nature to approaches for 3D designing of materials with desired properties (nanoelectronics, nanooptics, 3D chiral origami, 3D printing, chiral pharmaceuticals and pharmacology). The idea of the concept of hierarchical structure formation in chiral systems developing in this study was proposed by V.A. Tverdislov in 2012, subsequently developed and substantiated in the research team of the Department of Biophysics, Faculty of Physics, Lomonosov Moscow State University with the participation of the project applicant. A new fundamental physicochemical phenomenon has been discovered, described and systematized, which is associated with the phenomenon of hierarchical structure formation in initially homochiral systems of living and non-living nature. One of the most important fundamental problems of molecular biophysics is the elucidation of the physical mechanisms of the formation of structural hierarchies in proteins, nucleic acids, supramolecular formations, as well as the mechanisms of specific intermolecular interactions in cells. For the first time, the applicant and his colleagues substantiated the concept that the chiral dualism of carbon compounds is the physical symmetry basis of structure formation in molecular biology, and the homochirality of amino acids, ribose and deoxyribose is a free energy resource and a key tool for folding, as well as intramolecular and supermolecular stratification structural levels. For the first time, a systemic molecular biological pattern has been identified and described in the world scientific literature: starting from the level of asymmetric carbon in deoxyribose and amino acids, there is a tendency to alternate the sign of the chirality of the intramolecular structural levels as L-D-L-D for proteins and D-L-D-L for DNA. The primary polymer structures of proteins and nucleic acids, amino acid residues and (deoxy)ribose, are homochiral in asymmetric carbon (L and D), and in the secondary and higher levels of the structure, the sign of chirality is determined by the spiral and supercoiled structures. It justifies the point of view according to which the sign-alternating chiral hierarchy of conjugated levels of macromolecular structures in proteins and nucleic acids has a general biological significance: it causes their discreteness, serves as a folding tool, the structural basis of “distinguished mechanical” degrees of freedom in the structures of macromolecular machines. A similar effect was found and described in many mechanical, hydrodynamic, physicochemical, polymeric, and liquid crystal systems. The important stage in the study of this phenomenon, characterized by the spontaneous formation of alternating hierarchies of chiral structures is a creation of a theoretical model of the physical mechanisms of their formation, as well as the development of the fundamentals of promising technologies for 3D design of materials with desired properties for the needs of nanomaterial science, nanoelectronics, nanooptics, chiral pharmaceuticals and pharmacology. It is planned to carry out a theoretical assessment of the thermodynamic characteristics of the primary, secondary, etc. macromolecular structures with chiral motifs, as well as a theoretical assessment of the dynamic mechanical characteristics of their spiral and supercoiled structures. A theoretical assessment of the energy contribution of α-helices and β-structures to the free energy of macromolecular structures will be made in the representations of chiral balance hierarchies. For the first time, folding will be considered as a systematic sequence of symmetry breaking during the formation of structural hierarchies. The elucidation of the physical mechanisms of folding is considered as the basis for the creation of promising biomimetic technologies for 3D design of chiral nanomaterials. Like the folding, the planned technologies will be based on the phenomenon of self-organization.

Будут получены следующие результаты: 1. Теоретические оценки симметрийных термодинамических характеристик первичной полипептидной белковой цепочки, вторичных структур - α-спиралей, третичных – суперспиралей, четвертичных – надмолекулярных образований с учетом хиральных мотивов. 2. Количественные оценки механических характеристик спиральных и суперспиральных белковых структур в рамках эйлеровского подхода к механике упругих винтовых пружин. 3. Разработка новой теоретической модели фолдинга белков как диссипативного процесса, связанного с системной последовательностью нарушения симметрий при формировании структурных иерархий. Теория фолдинга выступит теоретической основой самосборки наноматериалов и сложных хиральных фармпрепаратов. 4. Разработка новой теоретической модели формирования внутри- и надмолекулярных спиральных и суперспиральных структур как процесса автоволновой самоорганизации в 3D-активных средах. 5. Подходы и схемы создания искусственных структур для целей 3D-хирального материаловедения, наноэлектроники, нанооптики, 3D-принтинга, а также системы хиральных соответствий в комплементарных взаимодействиях фармакологических препаратов и мишеней для целей фармацевтики и фармакологии.

Известно, что строение биологических макромолекул, в частности, белков и нуклеиновых кислот, имеет дискретный иерархический характер. Однако существующая классификация структур основывается на качественных описательных признаках. Отсутствует единый количественный физический критерий градации внутри- и надмолекулярных структур, что принципиальным образом затрудняет системное изучение сопряженных процессов биосинтеза и метаболизма в клетках. В.А.Твердисловым выдвинут и совместно с автором проекта обоснован общий синергетический принцип, согласно которому в исходно гомохиральных физических, химических и биологических системах могут формироваться иерархии структур с чередующимся знаком хиральности: в белках происходит регулярное чередование L-D-L-D при переходе на более высокий уровень структурно-функциональной организации, в ДНК - чередование знака хиральности структурных блоков D-L-D-L [Tverdislov V.A. Biophysics 58 1 159 (2013); Tverdislov V. A., Malyshko E.V., Ilchenko S.A., Zhulyabina O.A., Yakovenko L.V Biophysics. 62 3 421 (2017)]. Знакопеременная иерархия хиральных структур, в частности, спиралей и суперспиралей, является системным физическим фактором чередования симметрий в процессах фолдинга макромолекул, в их функционировании как молекулярных машин, в механизмах специфических комплементарных взаимодействий. Опубликованное заявителем и коллегами феноменологическое описание явления впервые соединяет в качестве периодической системы многие известные данные об отдельных сопряженных хиральных структурах разного масштаба и разных типов симметрий в белках, нуклеиновых кислотах, полимерах хиральных соединений, жидкокристаллических структурах и пр. Отмеченная в биомолекулах особенность структурирования полностью и широко воспроизводится в механических, гидродинамических, полимерных, жидкокристаллических, морфологических хиральных структурах небиологического происхождения, что, однако, не было замечено авторами оригинальных работ из-за разрозненности данных.