Электрохимическое расширение концепции донорно-акцепторных циклопропанов: стереоселективный синтез новых неприродных аминокислотНИР

Electrochemical expanding of the donor-acceptor cyclopropanes concept: stereoselective synthesis of new unnatural tailor-made amino acids

Источник финансирования НИР

грант РФФИ

Этапы НИР

# Сроки Название
1 25 сентября 2019 г.-24 сентября 2020 г. Электрохимическое расширение концепции донорно-акцепторных циклопропанов: стереоселективный синтез новых неприродных аминокислот
Результаты этапа: Поскольку проект направлен на разработку фундаментальных основ стерео- и региоселективного электрохимического α-циклопропанирования аминокислот и их дальнейшей функционализации, с целью получения новых неприродных аминокислот, логика исследований, проведенных на первом году выполнения проекта, была выстроена следующим образом: • Научно обоснованный выбор наиболее эффективных стереоиндукторов (на основе всестороннего электрохимического и квантово-химического изучения их свойств, с последующим экспериментальным тестированием на модельной реакции); • Разработка электросинтетических подходов к циклопропанированию аминокислот в координационной сфере Шиффовых комплексов с использованием выбранных стереоиндукторов. 1. Выбор оптимального стереоиндуктора. При проведении стереоселективного электросинтеза в координационной сфере хиральных металлокомплексов, одним из ключевых моментов является правильный выбор стереоиндуктора. В большинстве более ранних публикаций использовали Шиффовы комплексы, содержащие только N-бензилпролин в качестве вспомогательного хирального фрагмента. В последние годы спектр соединений, используемых для проведения стереоселективных превращений в координационной сфере металла, был существенно расширен за счет модификации и варьирования как вспомогательного хирального фрагмента, так и карбонильной компоненты. Однако систематический сравнительный анализ свойств и эффективности стереонаведения указанных комплексов ранее не проводился; отсутствует и фундаментальная база, позволяющая проводить обоснованный выбор оптимального стереоиндуктора для конкретной реакции. В ходе выполнения проекта была изучена серия Шиффовых комплексов Ni(II), содержащих различный вспомогательный хиральный фрагмент (N-бензилпролин, N-(3,4-дихлор)бензилпролин, бинафтил, Схема 1), с целью выбора оптимальной «темплаты» для последующей реализации стереоконтролируемых превращений указанных комплексов и изучения влияния нековалентных взаимодействий в координационной сфере металла на стереоселективность реакций. 1.1. Изучение редокс-свойств комплексов как необходимой основы для реализации электрохимических превращений в координационной сфере металла Как видно из рис.1, все комплексы восстанавливаются обратимо при близких значениях потенциалов (Табл.1), что открывает путь для проведения катодно-активируемых превращений. В анодной области потенциалов поведение комплексов II и III принципиально отличается от свойств их «прародителя» I: окисление становится полностью обратимым (катион-радикалы устойчивы, по крайней мере, в шкале времени ЦВА). По-видимому, блокировка пара-положения в фениленовом фрагменте путем введения атома хлора позволяет предотвратить димеризацию катион-радикалов, протекающую в случае комплексов типа I. Это важный результат, свидетельствующий о том, что возможна реализация окислительной функционализации аминокислот в составе комплексов II и III. 1.2. Сравнение реакционной способности комплексов, электрохимически α-депротонированных по аминокислотному фрагменту В большинстве известных реакций этого класса соединений участвуют α-депротонированные комплексы, которые реагируют с широким спектром электрофилов и представляют собой хиральный нуклеофильный эквивалент глицина . Надежным критерием сравнительной оценки реакционной способности комплексов I-III по отношению к электрофилам являются потенциалы окисления депротонированных комплексов. Для этого было проведено электрохимическое депротонирование комплексов I-III по предложенной и отработанной нами методике с использованием генерированного in situ анион-радикала азобензола (−1.31 В vs. Ag/AgCl, KCl(sat)). Потенциостатический препаративный электролиз позволяет провести количественное депротонирование комплексов и определить потенциалы окисления анионов (Табл.1). Можно видеть, что наиболее активен депротонированный комплекс I, реакционная способность анионов, полученных из II и III, несколько ниже и практически одинакова. Эти данные составят фундаментальную основу для подбора подходящих электрофильных реагентов для последующей функционализации аминокислоты по α-положению. 1.3. Сравнение эффективности стереоиндукторов в условиях термодинамического контроля (путем сравнения относительных энергий 2S - и 2R-аланиновых комплексов) Чтобы понять, какие взаимодействия определяют термодинамическое различие диастереомеров, отличающихся конфигурацией α-аминокислотного центра, был применен метод, предложенный ранее для оценки нековалентных взаимодействий в природных системах [E.R. Johnson, et al, J. Am. Chem. Soc., 2010, 132, 6498]. Данный метод позволяет визуализировать различные типы нековалентных взаимодействий в координационной сфере металла (стерическое отталкивание, - стэкинг, дисперсионные взаимодействия, водородные связи и т.п.) и понять механизм реализации стереоконтроля в ходе синтеза. Полученные визуальные «карты» нековалентных взаимодействий (Рис.2) показали существенные различия как между (R)- и (S)-изомерами, так и между комплексами с различными стереоиндукторами. Некопланарность плоскостей координации никеля и фениленового фрагмента, которая является характерной особенностью комплексов с (2S)-конфигурацией аминокислотного фрагмента, обусловлена стабилизирующим π-π стэкинговым взаимодействием между бензильной группой в пролине и орто-фениленовым фрагментом. В комплексах III это взаимодействие настолько сильно, что проявляется не только в (2S), но и в (2R)-изомерах, хотя в последнем случае это приводит к стерическому отталкиванию между орто-протоном фенилена и фенильным кольцом. В комплексе типа I π-π стэкинговое взаимодействие более слабое, чем в хлорированном комплексе III: оно искажает геометрию в (2S)-изомере, но не может противостоять стерическому отталкиванию между орто-протоном фенилена и фенильным кольцом. В результате в (2R)-изомере фениленовый фрагмент остаётся копланарен координационной плоскости Ni, в ущерб π-π стэкингу. Таким образом, полученные результаты свидетельствуют о том, что комплексы I менее конформационно жёсткие, чем комплексы III. Следовательно, в последнем случае можно ожидать большего различия в энергии (2S)- и (2R)-диастереомеров, и, как следствие, большую эффективность стереонаведения. Действительно, расчёты относительной энергии (2S)- и (2R)-аланиновых производных, проведённые методом теории функционала плотности с дисперсионной поправкой (PBE-D3(BJ)/def2-SVP), дают значения ΔЕ, равные 2.4 ккал/моль и 3.7 ккал/моль для комплексов I и III, соответственно. Конформационные отличия в диастереомерных аланиновых комплексах с нафтильным лигандом II менее заметны (ΔЕ = 1.5 ккал/моль). Таким образом, можно ожидать, что при реализации термодинамического контроля эффективность стереонаведения будет меняться следующим образом: III > I > II. Рис.2. Карты нековалентных взаимодействий для (S)- (слева) и (R)- (справа) аланиновых комплексов со стереоиндукторами I-III. 1.4. Cравнение эффективности стереоиндукторов в условиях кинетического контроля (путем определения относительных энергий переходного состояния в SN2-реакции депротонированных комплексов с модельным субстратом – бензилхлоридом). При осуществлении стереоселективных превращений возможны три варианта: стереохимический результат реакции определяется только термодинамикой, только кинетикой или реализуется смешанный тип контроля. Природа стереоиндуктора может существенно влиять как на кинетическую, так и на термодинамическую селективность. Оптимально, если оба процессы симбатны. В рамках проекта была изучена модельная реакция бензилирования анионов комплексов I–III бензилхлоридом (Схема 2). Схема 2: Проведены квантово-химические расчёты относительной термодинамической стабильности диастереомерных бензилированных комплексов (она оказалась близка к значениям, полученным нами для аланиновых производных (см. Табл.1). DFT расчеты активационных барьеров (определяющих кинетически контролируемую стереоселективность) требуют учета специфической сольватации, что непросто и часто приводит к большой погрешности, поэтому было проведено качественное сравнение доступности реакционного центра для re- и si–атаки путем рассмотрения нековалентных взаимодействий в переходном состоянии (Рис.3). Можно видеть, что в обоих случаях стабилизирующие -стэкинговые взаимодействия в переходном состоянии сохраняются, что может свидетельствовать об отсутствии стерических препятствий как в одном, так и в другом случае, т.е. при чисто кинетическом контроле можно ожидать соотношения диастереомеров, близкое к 1. Рис.3. Переходные состояния для реакции депротонированного глицинового комплекса I c бензилхлоридом для si- и re-атаки. Расчётные данные были сопоставлены с экспериментальными результатами алкилирования электрохимически депротонированных комплексов Ia–IIIa бензилхлоридом (табл. 1). Соотношение диастереомеров после реакции определяли по спектрам ЯМР 1H смеси, полученной после экстракции и флэш-хроматографии реакционной смеси. Во всех случаях основным продуктом оказался (S)-диастереомер. Для сравнения полученных экспериментальных результатов с расчётными данными по диастереоселективности, полученные процентные соотношения диастереомеров были переведены в значения ΔE = −RT∙ln(R/S). Это позволило сделать следующие выводы. Электрохимическое депротонирование создает наиболее благоприятные условия для реализации кинетического контроля и минимизирует вклад последующей эпимеризации продукта реакции, поскольку в реакционной смеси отсутствует избыток основания. Хотя реакция бензилирования депротонированного глицинового комплекса быстрая, время реакции для стереоиндукторов I-III сильно отличается: 4 мин (I), 2 мин (II) и 15 мин (III). Наблюдаемая последовательность объясняется меньшей реакционной способностью комплекса III (см. табл.1, ЕОх депротонированных комплексов) по сравнению с I и II, и меньшей стерической нагруженностью комплекса II. Увеличение времени реакции приводит к большему вкладу эпимеризации, приводящей к термодинамически более устойчивому диастереомеру, т.е. реализуется смешанный тип контроля. Следует также подчеркнуть, что электрохимический подход, позволяющий проводить реакцию в отсутствие избытка основания (при строго контролируемом его количестве), открывает возможность получать в достаточном количестве кинетически контролируемый продукт, что делает доступным второй стереоизомер аминокислоты. Свести реакцию в сторону термодинамически контролируемого продукта гораздо проще: это можно сделать путём увеличения времени реакции и концентрации основания, путём эпимеризации, как было неоднократно показано ранее. Важно также отметить, что после окончания алкилирования в реакционной смеси не остаётся сильно основных частиц, что позволяет решить проблему полиалкилирования. 2. Синтез α-циклопропанированных комплексов с использованием «электрохимической версии» реакции Кори-Чайковского (Схема 3) Циклопропанирование Шиффовых комплексов практически не изучено. Между тем, циклопропил-содержащие аминокислоты востребованы в фармакологии и других областях, поэтому разработка новых эффективных стереоселективных методов циклопропанирования явилась одной из ключевых задач проекта. В качестве стартовых комплексов были выбраны производные глицина, дегидроаланина и метилдегидроаланина, вспомогательным хиральным лигандом служил (S) BPB (I) и его хлорзамещённый аналог III, которые могут обеспечить наибольшую стереоселективность (см.выше). Схема 3: Производные дегидроаланина были введены в реакцию Кори-Чайковского с триметилсульфоксониевой солью, которая при депротонировании даёт соответствующий илид. Было протестировано два подхода: «классическое» депротонирование с помощью NaH и использование электрогенерированного основания (анион-радикал азобензола, Схема 4). Электролиз проводили в разделенной ячейке в потенциостатическом режиме (-1.4 В отн. Ag/AgCl/KCl), рабочим электродом служила стеклоуглеродная пластина, вспомогательным – Mg-анод). Оказалось, что электрохимический подход позволяет в полтора раза увеличить выход циклопропанированного комплекса (78% и 51%, соответственно). По-видимому, возможность точного инструментального контроля количества основания (который проводится путём вольтамперометрического мониторинга in situ) позволяет избежать присутствия его избытка в растворе и снижает вклад побочных процессов. Схема 4: Для выяснения особенностей стереоконтроля данной реакции, в неё были введены Е- и Z- метилдегидроаланиновые комплексы. Конфигурация стереоцентров была определена путём анализа данных ЯМР спектров. Следует подчеркнуть, что нами разработан достаточно простой и надёжный способ определения стереоконфигурации диастереомерных Шиффовых комплексов только на основании данных ЯМР (1Н, 13С, HSQC, HMBC, NOESY). К нашему удивлению, оказалось, что в обоих случаях образуется только один диастереомер, в котором оба вновь образующихся стереоцентра имеют (R)-конфигурацию. Этот факт можно объяснить тем, что присоединение по Михаэлю обратимо, а один из диастереомерных интермедиатов термодинамически более устойчив (схема 5). Схема 5: Рассмотрим сначала циклопропанирование E-изомера. Присоединение илида к Е-изомеру возможно с двух сторон относительно плоскости двойной связи: со стороны бензильного заместителя и с противоположной от него стороны. Проведенные нами DFT расчеты показали, что второй вариант кинетически предпочтительнее (различие в активационных барьерах составляет 5 ккал/моль), хотя он и приводит к термодинамически менее стабильному продукту. Барьеры активации последующей стадии замыкания трёхчленного цикла практически не отличаются. В случае Z-изомера комплекса энергии активации замыкания трёхчленного цикла всегда оказываются ощутимо больше (на 4 – 8 ккал/моль), чем для E-изомера, независимо от направления первоначальной атаки илида. Но в промежуточно образующемся аддукте исчезает -связь, присутствовавшая в исходном комплексе, и становится возможным поворот вокруг C-C-связи аминокислотного фрагмента. Образующийся в результате такого поворота конформер идентичен конформеру, образующемуся в результате присоединения илида к E-изомеру, замыкание цикла в котором кинетически более благоприятно. В результате образуется тот же изомер циклопропанового комплекса, что и в случае E-изомера. Таким образом, разработанный нами электрохимический вариант циклопропанирования по Кори-Чайковскому приводит к стереоселективному образованию только одного диастереомера, в котором два вновь образующихся стереоцентра имеют (R)-конфигурацию. Это свидетельствует о перспективности и синтетической значимости предлагаемого подхода. Однако оказалось, что введение заместителей при двойной связи дегидроаланинового комплекса существенно понижает химический выход циклопропанированного комплекса. В связи с этим, в следующем году будут проведены дополнительные исследования по оптимизации условий реакции для получения практически значимых выходов не только для самого -AlaNi, но и для его производных. 3. Стереоселективный синтез комплексов Ni(II) с основанием Шиффа, образованным лигандом I и 1-амино-2-винилциклопропанкарбоновой кислотой в виде индивидуальных диастереомеров В ходе работы над проектом был получен винилциклопропильный комплекс (схема 6), также в виде единственного (2S,28R)-диастереомера. Интересно, что в качестве второго продукта образуется биядерный комплекс, также в виде единственного стереоизомера: Схема 6: Винилциклопропильный комплекс является весьма интересным субстратом для проведения дальнейшей функционализации аминокислотного фрагмента (как химической, так и электрохимической). Эти исследования будут проводиться в следующем году. 4. Циклопропанирование производных глицина Работа над проектом в отчетном году развивается с некоторым перевыполнением плана. Нами начаты исследования и альтернативного подхода к синтезу циклопропанированных аминокислот в форме Шиффовых комплексов – с использованием хирального нуклеофильного эквивалента глицина (Схема 7). Схема 7: Нами обнаружен крайне интересный факт: стереохимия продуктов реакции сильно зависит от растворителя, даже для растворителей одинаковой природы, как, например, метанол и этанол (см. Табл. 2). При этом химический выход циклопропанированного комплекса в обоих случаях примерно одинаковый и составляет около 80%. Таблица 2. Выходы диастереомеров (5, Схема 7) в реакции циклопропанирования GlyNi (1 экв) с помощью α-бромметилакрилата (1.2 экв); DBU (1.2 экв) в различных растворителях Конфигурация (α,β)-стереоцентров EtOH MeOH I I, ref. [11] I III (R,S)-5 9% 7% 14% 10% (S,R)-5 35% 35% 64% 66% (S,S)-5 34% 35% 0% 0% Реакция в метаноле оказалась гораздо более стереоселективной: образуется в основном (S,R)-диастереомер и небольшое количество (R,S)-изомера (5:1); (S,S)-диастереомер не образуется вовсе. В этаноле реакция приводит к образованию эквимолярной смеси (S,S)- и (S,R)-диастереомеров, а также некоторого количества (R,S)-изомера. Примечательно, что общий выход соединений с (S)-конфигурацией α- аминокислотного центра ((S,S)- и (S,R)-диастереомеров) практически не зависит от растворителя (69-70% в этаноле и 64-66% в метаноле). Это означает, что растворитель влияет на конфигурацию вновь образующегося β-стереоцентра; причем стадия, определеяющая конфигурацию этого стереоцентра, оказалась гораздо более стереоселективна в метаноле. Тенденция сохраняется для двух исследованных стереоиндукторов I и III. Объяснение этому факту удалось получить с помощью квантово-химических расчетов. Из сравнения относительных энергий этих четырёх интермедиатов (Схема 8) видно, во-первых, что, действительно, -(S) аддукты более термодинамически стабильны по сравнению с соответсвующими -(R) изомерами. Необратимая, кинетически контролируемая SN2 реакция приводит к замыканию трёхчленного цикла. Чтобы определить кинетически контролируемую региоселективность на этой стадии, были рассчитаны переходные состояния замыкания трёхчленного цикла для всех четырёх возможных конфигураций. Видно, что преобладающий в смеси стереоизомер раскрытого интермедиата (имеет (R)-конфигурацию будущего -стереоцентра циклопропана) должен циклизоваться исключительно в (S,R)-циклопропан по кинетическим причинам – альтернативное переходное состояние для этого интермедиата лежит почти на 9 ккал/моль выше по энергии. Любопытно, что наблюдаемому экспериментально минорному продукту (c (R,S)-конфигурацией) отвечает следующий по величине барьер замыкания цикла, лежащий немногим выше минимального барьера (менее, чем на 5 ккал/моль). Схема 8: Состав и строение всех полученных соединений надежно доказаны с помощью спектральных методов (HRMS, ЯМР 1Н, 13С, с использованием 2D методик), а также рентгено-структурного анализа
2 25 сентября 2020 г.-24 сентября 2021 г. Электрохимическое расширение концепции донорно-акцепторных циклопропанов: стереоселективный синтез новых неприродных аминокислот
Результаты этапа:
3 25 сентября 2021 г.-25 сентября 2022 г. Электрохимическое расширение концепции донорно-акцепторных циклопропанов: стереоселективный синтез новых неприродных аминокислот
Результаты этапа:

Прикрепленные к НИР результаты

Для прикрепления результата сначала выберете тип результата (статьи, книги, ...). После чего введите несколько символов в поле поиска прикрепляемого результата, затем выберете один из предложенных и нажмите кнопку "Добавить".