Электрохимическое расширение концепции донорно-акцепторных циклопропанов: стереоселективный синтез новых неприродных аминокислотНИР

Electrochemical expanding of the donor-acceptor cyclopropanes concept: stereoselective synthesis of new unnatural tailor-made amino acids

Источник финансирования НИР

грант РФФИ

Этапы НИР

# Сроки Название
1 25 сентября 2019 г.-24 сентября 2020 г. Электрохимическое расширение концепции донорно-акцепторных циклопропанов: стереоселективный синтез новых неприродных аминокислот
Результаты этапа: Поскольку проект направлен на разработку фундаментальных основ стерео- и региоселективного электрохимического α-циклопропанирования аминокислот и их дальнейшей функционализации, с целью получения новых неприродных аминокислот, логика исследований, проведенных на первом году выполнения проекта, была выстроена следующим образом: • Научно обоснованный выбор наиболее эффективных стереоиндукторов (на основе всестороннего электрохимического и квантово-химического изучения их свойств, с последующим экспериментальным тестированием на модельной реакции); • Разработка электросинтетических подходов к циклопропанированию аминокислот в координационной сфере Шиффовых комплексов с использованием выбранных стереоиндукторов. 1. Выбор оптимального стереоиндуктора. При проведении стереоселективного электросинтеза в координационной сфере хиральных металлокомплексов, одним из ключевых моментов является правильный выбор стереоиндуктора. В большинстве более ранних публикаций использовали Шиффовы комплексы, содержащие только N-бензилпролин в качестве вспомогательного хирального фрагмента. В последние годы спектр соединений, используемых для проведения стереоселективных превращений в координационной сфере металла, был существенно расширен за счет модификации и варьирования как вспомогательного хирального фрагмента, так и карбонильной компоненты. Однако систематический сравнительный анализ свойств и эффективности стереонаведения указанных комплексов ранее не проводился; отсутствует и фундаментальная база, позволяющая проводить обоснованный выбор оптимального стереоиндуктора для конкретной реакции. В ходе выполнения проекта была изучена серия Шиффовых комплексов Ni(II), содержащих различный вспомогательный хиральный фрагмент (N-бензилпролин, N-(3,4-дихлор)бензилпролин, бинафтил, Схема 1), с целью выбора оптимальной «темплаты» для последующей реализации стереоконтролируемых превращений указанных комплексов и изучения влияния нековалентных взаимодействий в координационной сфере металла на стереоселективность реакций. 1.1. Изучение редокс-свойств комплексов как необходимой основы для реализации электрохимических превращений в координационной сфере металла Как видно из рис.1, все комплексы восстанавливаются обратимо при близких значениях потенциалов (Табл.1), что открывает путь для проведения катодно-активируемых превращений. В анодной области потенциалов поведение комплексов II и III принципиально отличается от свойств их «прародителя» I: окисление становится полностью обратимым (катион-радикалы устойчивы, по крайней мере, в шкале времени ЦВА). По-видимому, блокировка пара-положения в фениленовом фрагменте путем введения атома хлора позволяет предотвратить димеризацию катион-радикалов, протекающую в случае комплексов типа I. Это важный результат, свидетельствующий о том, что возможна реализация окислительной функционализации аминокислот в составе комплексов II и III. 1.2. Сравнение реакционной способности комплексов, электрохимически α-депротонированных по аминокислотному фрагменту В большинстве известных реакций этого класса соединений участвуют α-депротонированные комплексы, которые реагируют с широким спектром электрофилов и представляют собой хиральный нуклеофильный эквивалент глицина . Надежным критерием сравнительной оценки реакционной способности комплексов I-III по отношению к электрофилам являются потенциалы окисления депротонированных комплексов. Для этого было проведено электрохимическое депротонирование комплексов I-III по предложенной и отработанной нами методике с использованием генерированного in situ анион-радикала азобензола (−1.31 В vs. Ag/AgCl, KCl(sat)). Потенциостатический препаративный электролиз позволяет провести количественное депротонирование комплексов и определить потенциалы окисления анионов (Табл.1). Можно видеть, что наиболее активен депротонированный комплекс I, реакционная способность анионов, полученных из II и III, несколько ниже и практически одинакова. Эти данные составят фундаментальную основу для подбора подходящих электрофильных реагентов для последующей функционализации аминокислоты по α-положению. 1.3. Сравнение эффективности стереоиндукторов в условиях термодинамического контроля (путем сравнения относительных энергий 2S - и 2R-аланиновых комплексов) Чтобы понять, какие взаимодействия определяют термодинамическое различие диастереомеров, отличающихся конфигурацией α-аминокислотного центра, был применен метод, предложенный ранее для оценки нековалентных взаимодействий в природных системах [E.R. Johnson, et al, J. Am. Chem. Soc., 2010, 132, 6498]. Данный метод позволяет визуализировать различные типы нековалентных взаимодействий в координационной сфере металла (стерическое отталкивание, - стэкинг, дисперсионные взаимодействия, водородные связи и т.п.) и понять механизм реализации стереоконтроля в ходе синтеза. Полученные визуальные «карты» нековалентных взаимодействий (Рис.2) показали существенные различия как между (R)- и (S)-изомерами, так и между комплексами с различными стереоиндукторами. Некопланарность плоскостей координации никеля и фениленового фрагмента, которая является характерной особенностью комплексов с (2S)-конфигурацией аминокислотного фрагмента, обусловлена стабилизирующим π-π стэкинговым взаимодействием между бензильной группой в пролине и орто-фениленовым фрагментом. В комплексах III это взаимодействие настолько сильно, что проявляется не только в (2S), но и в (2R)-изомерах, хотя в последнем случае это приводит к стерическому отталкиванию между орто-протоном фенилена и фенильным кольцом. В комплексе типа I π-π стэкинговое взаимодействие более слабое, чем в хлорированном комплексе III: оно искажает геометрию в (2S)-изомере, но не может противостоять стерическому отталкиванию между орто-протоном фенилена и фенильным кольцом. В результате в (2R)-изомере фениленовый фрагмент остаётся копланарен координационной плоскости Ni, в ущерб π-π стэкингу. Таким образом, полученные результаты свидетельствуют о том, что комплексы I менее конформационно жёсткие, чем комплексы III. Следовательно, в последнем случае можно ожидать большего различия в энергии (2S)- и (2R)-диастереомеров, и, как следствие, большую эффективность стереонаведения. Действительно, расчёты относительной энергии (2S)- и (2R)-аланиновых производных, проведённые методом теории функционала плотности с дисперсионной поправкой (PBE-D3(BJ)/def2-SVP), дают значения ΔЕ, равные 2.4 ккал/моль и 3.7 ккал/моль для комплексов I и III, соответственно. Конформационные отличия в диастереомерных аланиновых комплексах с нафтильным лигандом II менее заметны (ΔЕ = 1.5 ккал/моль). Таким образом, можно ожидать, что при реализации термодинамического контроля эффективность стереонаведения будет меняться следующим образом: III > I > II. Рис.2. Карты нековалентных взаимодействий для (S)- (слева) и (R)- (справа) аланиновых комплексов со стереоиндукторами I-III. 1.4. Cравнение эффективности стереоиндукторов в условиях кинетического контроля (путем определения относительных энергий переходного состояния в SN2-реакции депротонированных комплексов с модельным субстратом – бензилхлоридом). При осуществлении стереоселективных превращений возможны три варианта: стереохимический результат реакции определяется только термодинамикой, только кинетикой или реализуется смешанный тип контроля. Природа стереоиндуктора может существенно влиять как на кинетическую, так и на термодинамическую селективность. Оптимально, если оба процессы симбатны. В рамках проекта была изучена модельная реакция бензилирования анионов комплексов I–III бензилхлоридом (Схема 2). Схема 2: Проведены квантово-химические расчёты относительной термодинамической стабильности диастереомерных бензилированных комплексов (она оказалась близка к значениям, полученным нами для аланиновых производных (см. Табл.1). DFT расчеты активационных барьеров (определяющих кинетически контролируемую стереоселективность) требуют учета специфической сольватации, что непросто и часто приводит к большой погрешности, поэтому было проведено качественное сравнение доступности реакционного центра для re- и si–атаки путем рассмотрения нековалентных взаимодействий в переходном состоянии (Рис.3). Можно видеть, что в обоих случаях стабилизирующие -стэкинговые взаимодействия в переходном состоянии сохраняются, что может свидетельствовать об отсутствии стерических препятствий как в одном, так и в другом случае, т.е. при чисто кинетическом контроле можно ожидать соотношения диастереомеров, близкое к 1. Рис.3. Переходные состояния для реакции депротонированного глицинового комплекса I c бензилхлоридом для si- и re-атаки. Расчётные данные были сопоставлены с экспериментальными результатами алкилирования электрохимически депротонированных комплексов Ia–IIIa бензилхлоридом (табл. 1). Соотношение диастереомеров после реакции определяли по спектрам ЯМР 1H смеси, полученной после экстракции и флэш-хроматографии реакционной смеси. Во всех случаях основным продуктом оказался (S)-диастереомер. Для сравнения полученных экспериментальных результатов с расчётными данными по диастереоселективности, полученные процентные соотношения диастереомеров были переведены в значения ΔE = −RT∙ln(R/S). Это позволило сделать следующие выводы. Электрохимическое депротонирование создает наиболее благоприятные условия для реализации кинетического контроля и минимизирует вклад последующей эпимеризации продукта реакции, поскольку в реакционной смеси отсутствует избыток основания. Хотя реакция бензилирования депротонированного глицинового комплекса быстрая, время реакции для стереоиндукторов I-III сильно отличается: 4 мин (I), 2 мин (II) и 15 мин (III). Наблюдаемая последовательность объясняется меньшей реакционной способностью комплекса III (см. табл.1, ЕОх депротонированных комплексов) по сравнению с I и II, и меньшей стерической нагруженностью комплекса II. Увеличение времени реакции приводит к большему вкладу эпимеризации, приводящей к термодинамически более устойчивому диастереомеру, т.е. реализуется смешанный тип контроля. Следует также подчеркнуть, что электрохимический подход, позволяющий проводить реакцию в отсутствие избытка основания (при строго контролируемом его количестве), открывает возможность получать в достаточном количестве кинетически контролируемый продукт, что делает доступным второй стереоизомер аминокислоты. Свести реакцию в сторону термодинамически контролируемого продукта гораздо проще: это можно сделать путём увеличения времени реакции и концентрации основания, путём эпимеризации, как было неоднократно показано ранее. Важно также отметить, что после окончания алкилирования в реакционной смеси не остаётся сильно основных частиц, что позволяет решить проблему полиалкилирования. 2. Синтез α-циклопропанированных комплексов с использованием «электрохимической версии» реакции Кори-Чайковского (Схема 3) Циклопропанирование Шиффовых комплексов практически не изучено. Между тем, циклопропил-содержащие аминокислоты востребованы в фармакологии и других областях, поэтому разработка новых эффективных стереоселективных методов циклопропанирования явилась одной из ключевых задач проекта. В качестве стартовых комплексов были выбраны производные глицина, дегидроаланина и метилдегидроаланина, вспомогательным хиральным лигандом служил (S) BPB (I) и его хлорзамещённый аналог III, которые могут обеспечить наибольшую стереоселективность (см.выше). Схема 3: Производные дегидроаланина были введены в реакцию Кори-Чайковского с триметилсульфоксониевой солью, которая при депротонировании даёт соответствующий илид. Было протестировано два подхода: «классическое» депротонирование с помощью NaH и использование электрогенерированного основания (анион-радикал азобензола, Схема 4). Электролиз проводили в разделенной ячейке в потенциостатическом режиме (-1.4 В отн. Ag/AgCl/KCl), рабочим электродом служила стеклоуглеродная пластина, вспомогательным – Mg-анод). Оказалось, что электрохимический подход позволяет в полтора раза увеличить выход циклопропанированного комплекса (78% и 51%, соответственно). По-видимому, возможность точного инструментального контроля количества основания (который проводится путём вольтамперометрического мониторинга in situ) позволяет избежать присутствия его избытка в растворе и снижает вклад побочных процессов. Схема 4: Для выяснения особенностей стереоконтроля данной реакции, в неё были введены Е- и Z- метилдегидроаланиновые комплексы. Конфигурация стереоцентров была определена путём анализа данных ЯМР спектров. Следует подчеркнуть, что нами разработан достаточно простой и надёжный способ определения стереоконфигурации диастереомерных Шиффовых комплексов только на основании данных ЯМР (1Н, 13С, HSQC, HMBC, NOESY). К нашему удивлению, оказалось, что в обоих случаях образуется только один диастереомер, в котором оба вновь образующихся стереоцентра имеют (R)-конфигурацию. Этот факт можно объяснить тем, что присоединение по Михаэлю обратимо, а один из диастереомерных интермедиатов термодинамически более устойчив (схема 5). Схема 5: Рассмотрим сначала циклопропанирование E-изомера. Присоединение илида к Е-изомеру возможно с двух сторон относительно плоскости двойной связи: со стороны бензильного заместителя и с противоположной от него стороны. Проведенные нами DFT расчеты показали, что второй вариант кинетически предпочтительнее (различие в активационных барьерах составляет 5 ккал/моль), хотя он и приводит к термодинамически менее стабильному продукту. Барьеры активации последующей стадии замыкания трёхчленного цикла практически не отличаются. В случае Z-изомера комплекса энергии активации замыкания трёхчленного цикла всегда оказываются ощутимо больше (на 4 – 8 ккал/моль), чем для E-изомера, независимо от направления первоначальной атаки илида. Но в промежуточно образующемся аддукте исчезает -связь, присутствовавшая в исходном комплексе, и становится возможным поворот вокруг C-C-связи аминокислотного фрагмента. Образующийся в результате такого поворота конформер идентичен конформеру, образующемуся в результате присоединения илида к E-изомеру, замыкание цикла в котором кинетически более благоприятно. В результате образуется тот же изомер циклопропанового комплекса, что и в случае E-изомера. Таким образом, разработанный нами электрохимический вариант циклопропанирования по Кори-Чайковскому приводит к стереоселективному образованию только одного диастереомера, в котором два вновь образующихся стереоцентра имеют (R)-конфигурацию. Это свидетельствует о перспективности и синтетической значимости предлагаемого подхода. Однако оказалось, что введение заместителей при двойной связи дегидроаланинового комплекса существенно понижает химический выход циклопропанированного комплекса. В связи с этим, в следующем году будут проведены дополнительные исследования по оптимизации условий реакции для получения практически значимых выходов не только для самого -AlaNi, но и для его производных. 3. Стереоселективный синтез комплексов Ni(II) с основанием Шиффа, образованным лигандом I и 1-амино-2-винилциклопропанкарбоновой кислотой в виде индивидуальных диастереомеров В ходе работы над проектом был получен винилциклопропильный комплекс (схема 6), также в виде единственного (2S,28R)-диастереомера. Интересно, что в качестве второго продукта образуется биядерный комплекс, также в виде единственного стереоизомера: Схема 6: Винилциклопропильный комплекс является весьма интересным субстратом для проведения дальнейшей функционализации аминокислотного фрагмента (как химической, так и электрохимической). Эти исследования будут проводиться в следующем году. 4. Циклопропанирование производных глицина Работа над проектом в отчетном году развивается с некоторым перевыполнением плана. Нами начаты исследования и альтернативного подхода к синтезу циклопропанированных аминокислот в форме Шиффовых комплексов – с использованием хирального нуклеофильного эквивалента глицина (Схема 7). Схема 7: Нами обнаружен крайне интересный факт: стереохимия продуктов реакции сильно зависит от растворителя, даже для растворителей одинаковой природы, как, например, метанол и этанол (см. Табл. 2). При этом химический выход циклопропанированного комплекса в обоих случаях примерно одинаковый и составляет около 80%. Таблица 2. Выходы диастереомеров (5, Схема 7) в реакции циклопропанирования GlyNi (1 экв) с помощью α-бромметилакрилата (1.2 экв); DBU (1.2 экв) в различных растворителях Конфигурация (α,β)-стереоцентров EtOH MeOH I I, ref. [11] I III (R,S)-5 9% 7% 14% 10% (S,R)-5 35% 35% 64% 66% (S,S)-5 34% 35% 0% 0% Реакция в метаноле оказалась гораздо более стереоселективной: образуется в основном (S,R)-диастереомер и небольшое количество (R,S)-изомера (5:1); (S,S)-диастереомер не образуется вовсе. В этаноле реакция приводит к образованию эквимолярной смеси (S,S)- и (S,R)-диастереомеров, а также некоторого количества (R,S)-изомера. Примечательно, что общий выход соединений с (S)-конфигурацией α- аминокислотного центра ((S,S)- и (S,R)-диастереомеров) практически не зависит от растворителя (69-70% в этаноле и 64-66% в метаноле). Это означает, что растворитель влияет на конфигурацию вновь образующегося β-стереоцентра; причем стадия, определеяющая конфигурацию этого стереоцентра, оказалась гораздо более стереоселективна в метаноле. Тенденция сохраняется для двух исследованных стереоиндукторов I и III. Объяснение этому факту удалось получить с помощью квантово-химических расчетов. Из сравнения относительных энергий этих четырёх интермедиатов (Схема 8) видно, во-первых, что, действительно, -(S) аддукты более термодинамически стабильны по сравнению с соответсвующими -(R) изомерами. Необратимая, кинетически контролируемая SN2 реакция приводит к замыканию трёхчленного цикла. Чтобы определить кинетически контролируемую региоселективность на этой стадии, были рассчитаны переходные состояния замыкания трёхчленного цикла для всех четырёх возможных конфигураций. Видно, что преобладающий в смеси стереоизомер раскрытого интермедиата (имеет (R)-конфигурацию будущего -стереоцентра циклопропана) должен циклизоваться исключительно в (S,R)-циклопропан по кинетическим причинам – альтернативное переходное состояние для этого интермедиата лежит почти на 9 ккал/моль выше по энергии. Любопытно, что наблюдаемому экспериментально минорному продукту (c (R,S)-конфигурацией) отвечает следующий по величине барьер замыкания цикла, лежащий немногим выше минимального барьера (менее, чем на 5 ккал/моль). Схема 8: Состав и строение всех полученных соединений надежно доказаны с помощью спектральных методов (HRMS, ЯМР 1Н, 13С, с использованием 2D методик), а также рентгено-структурного анализа
2 25 сентября 2020 г.-31 декабря 2021 г. Электрохимическое расширение концепции донорно-акцепторных циклопропанов: стереоселективный синтез новых неприродных аминокислот
Результаты этапа: 1. Электрохимическая версия циклопропанирования по Кори-Чайковскому: новые находки На первом году выполнения проекта нами был реализован электрохимический вариант циклопропанирования по Кори-Чайковскому, когда илид получали in situ путем депротонирования сульфониевой соли электрогенерированным основанием. Это позволило в полтора раза увеличить выход целевого циклопропанированного комплекса по сравнению с обычным протоколом (использование КОН NaH), продемонстрировало перспективность электрохимического подхода и необходимость его дальнейшего совершенствования. В отчетном году удалось: • распространить предложенный подход на более широкий круг субстратов; • разработать еще один вариант электрохимического циклопропанирования – путем прямого восстановительного депротонирования сульфониевой соли; • изучить влияние природы стереоиндуктора на эффективность электрохимического циклопропанирования; • объяснить наблюдаемую стереоселективность с помощью квантово-химического изучения механизма реакции. Круг изученных стартовых комплексов, типы илидов, введенных в реакцию и набор полученных циклопропанированных комплексов, полученных электрохимической версией Кори-Чайковского, показан на Схеме 1 На Схеме 2 показаны два варианта электрохимического циклопропанирования, с прямым генерированием илида на катоде и с использованием электрогенерированного основания. Наиболее простым и атом-экономным подходом является прямое одноэлектронное восстановление соли с образованием илида; для успешной реализации этого подхода важен правильный выбор материала катода (рис.1), чтобы восстановление сульфониевой соли протекало при менее катодных потенциалах, чем восстановление исходного комплекса. Исследование стереохимии продуктов реакции – циклопропанированных комплексов – принесло определенные сюрпризы (Табл. 2, 3). Анализ данных РСА (рис. 2) и углов оптического вращения (Табл. 3) показал, что илид вызывает эпимеризацию стереоцентра во вспомогательном пролиновом фрагменте в (AlaNi)H, независимо от того, какой тип генерации илида используется (химический или электрохимический). Как было показано с помощью контрольных экспериментов, эпимеризация не протекает ни в исходном комплексе, ни в циклопропанированном продукте, а реализуется в одном из интермедиатов. Любопытно, что в хлорированной темплате (AlaNi)Cl эпимеризация не происходит. Важно отметить, что циклопропанирование по реакции нуклеофильного присоединения депротонированного глицина к бромакрилату (этот подход был разработан и исследован на первом году работы над проектом) приводит к тем же комплексам, но в форме другого энантиомера. Таким образом, два подхода комплементарны и позволяют получать весь набор стереоизомерных циклопропанированных комплексов (Схема 3). Необходимо подчеркнуть, что использование методологии Кори-Чайковского позволяет получать β-замещенные циклопропанированные производные двумя способами: заместитель можно вводить как в исходный дегидроаланиновый комплекс, так и в илид, при этом конфигурация β-стереоцентра в продукте оказывается противоположной ((R-trans)-изомер получается в первом случае и (S,cis)-изомер – во втором). Это увеличивает синтетическую значимость метода. Важно также отметить, что достичь приемлемой стереоселективности по удаленному стереоцентру не так просто, такие примеры очень редки, поэтому достигнутый результат весьма важен. Стереоселективность относительно образующегося α-стереоцентра во всех случаях очень высока. Квантово-химическое исследование механизма реакции показало, что конфигурация α- и β-стереоцентров определяется на стадии циклизации и зависит от направления нуклеофильной атаки и ориентации заместителя в илиде или исходном комплексе. Наиболее кинетически благоприятный путь реализуется, когда в переходном состоянии уходящая группа направлена в сторону, противоположную бензильной группы пролина. 2. Электрохимическое исследование новых соединений методом циклической волтиамперометрии В результате детального исследования электрохимического варианта реакции Кори-Чайковского, а также использования акрилатного метода, оказалась доступна широкая серия циклопропанированных комплексов (14 соединений, выделенных в диастереомерно чистом виде и полностью охарактеризованных; практически все комплексы получены впервые, они отмечены звездочкой на Схеме 3). Строение и относительная конфигурация всех циклопропанированных комплексов и продуктов и последующих превращений (см. ниже) надежно доказано спектральными методами (HRMS, 1Н и 13С ЯМР (включая 2D методики), с полным отнесением сигналов. Для некоторых структур получены данные РСА. Следующим этапом было исследование их электрохимического раскрытия. Оно включало два этапа: моделирование процесса с помощью циклической вольтамперометрии и препаративный электролиз с выделением и идентификацией продуктов. Потенциалы пиков редокс-переходов комплексов 1-9 приведены на Схеме 3. Для обратимых процессов в скобках приведены значения Е1/2 (Pt, MeCN, 100 мВ/с, vs. Ag/AgCl,KCl(sat.)). В отчетном году основной акцент был сделан на восстановительное раскрытие комплексов с последующей модификацией. По характеру восстановления все комплексы можно поделить на 2 группы (Рис. 3). В случае отсутствия заместителей (комплекс 1) или наличия заместителей, не способных стабилизировать анион-радикал, (комплексы 4, 5) восстановление протекает обратимо. Введение акцепторных заместителей (карбоксильной группы) способствует раскрытию циклопропанового кольца, в результате чего восстановление становится необратимым (комплексы 2, 3, 7). В случае винильного заместителя (комплекс 6) после раскрытия циклопропанового кольца возможна быстрая димеризация анион-радикалов (подтверждено препаративным электролизом, см. ниже), в результате чего восстановление также протекает необратимо. При восстановлении комплексов 2, 3, 7, содержащих карбометокси-группу, на обратном скане наблюдается пик окисления раскрытого аниона при потенциалах -0.07 – 0,156 В (Пик А на Рис. 3). Отличительной особенностью комплекса с двумя COOR-группами является наличие двух пиков восстановления, причем второй пик обратим, и его полуинтеграл в 2 раза меньше первого. Второй пик соответствует восстановлению «гидрированного» комплекса, который образуется в результате диспропорционирования (Схема 5), что было подтверждено препаративным электролизом (см. ниже). Окисление большинства комплексов протекает необратимо вследствие димеризации по фениленовым фрагментам, аналогично ранее исследованным соединениям этого типа [Organometallics 2014, 33, 18, 4639–4654]. Интересно отметить, что комплексы (S,cis)-2 – (R,cis)-2 и (S,cis)-3 – (R,cis)-3 демонстрируют стереозависимую редокс-активность: (R,cis)-изомеры окисляются почти на 100 мВ легче, чем их (S,cis)-аналоги, Рис. 4. Ранее мы обнаружили это явление для сериновых и треониновых комплексов [Electrochimica Acta 2019, 306, 568-574]. Окисление комплексов 8,9 3. Препаративное электрохимическое восстановительное раскрытие циклопропанового фрагмента и последующие превращения (реакции с электрофилами, диспропорционирование и др.) Препаративное электрохимическое восстановление проводили в разделенной ячейке при потенциале на 100 мВ катоднее потенциала пика восстановления (ДМФА, рабочий электрод – стеклоуглеродный, вспомогательный – железный). После переноса одного электрона циклопропановый фрагмент раскрывается, приводя к ациклическому анион-радикалу, последующие химические превращения которого зависят как от строения исходного циклопранированного комплекса, так и от условий электролиза. В результате восстановительного раскрытия винилциклопропанового комплекса был получен новый биядерный комплекс (Схема 4). Образующийся после раскрытия циклопропана анион-радикал быстро димеризуется. Стереоизомерные биядерные комплексы были выделены и охарактеризованы спектрально. Последующие превращения анион-радикалов других циклопропанированных комплексов не так однозначны, возможна реализация различных конкурирующих процессов (Схема 5). Оказалось, что самым быстрым превращением является внутримолекулярная нуклеофильная атака но Шиффовому атому углерода, которая приводит к образованию циклического комплекса 10 в виде смеси диастереомеров. Интересно, что с этой быстрой внутримолекулярной реакцией могут конкурировать только очень сильные электрофилы, такие как H+ или CH3I. Целевые дегидроаланиновые производные были выделены с выходом (20% + 20% комплекса 10) и 40% (dr = 4:1) соответственно. В реакции нуклеофильного замещения с менее активными алкилгалогенидами (бензилхлорид, бензилбромид, дибромбутан) анион не вступает, поскольку внутримолекулярная циклизация доминирует. Тот же результат был получен и в присутствии акцепторов Михаэля (метиловым эфиром ацетилендикарбоновой кислоты, халконом, метилакрилатом). Таким образом, возникает задача подавления внутримолекулярной циклизации. Для этого были опробованы различные подходы. 1. Добавка солей лития. Можно было ожидать, что проведение электролиза на фоне LiClO4 будет способствовать образованию алкена с Е-конфигурацией, за счет хелатирования двумя карбоксильными группами (Схема 6). Однако это не помогло: по-прежнему доминирует образование комплекса 10. 2. Создание стерических затруднений путем введения трет-бутильных заместителей. Однако оказалось, что наличие t-Bu групп препятствует циклопропанированию (уменьшая реакционную способность карбонильной группы или создавая стерические препятствия замыканию трех-членного цикла, Схема 7). 3. Добавление внешнего «Н-абстрактора» Анализ реакционных смесей позволяет предположить, что часть продукта теряется в результате диспропорционирования, когда сам комплекс выступает в роли Н-абстрактора от анион-радикала. В этом случае, добавление «внешнего Н-абстрактора» (например, азобензола) могло бы увеличить выход целевого продукта (Схема 8). Действительно, выходы целевых комплексов 11 и 12 увеличились примерно в полтора раза (Схема 5), однако циклический продукт 10 по-прежнему присутствовал в реакционной смеси, хотя и в гораздо меньшем количестве. с последующим протонированием с 20% до 27%, а если на литии? 4. Введение второй сложноэфирной группы в циклопропанированный комплекс. Оказалось, что большая стерическая нагруженность и электронная стабилизация анионного центра в комплексе 7 препятствует образованию циклического продукта по шиффовому углероду. Доминирующей реакцией образующегося в ходе раскрытия анион-радикала становится диспропорционирование (Схема 5). Электролиз проводили двумя способами: на фоне Bu4NBF4 и на фоне LiCl; использование LiCl позволило на 300 мВ уменьшить потенциал электролиза (с -1.7 до -1.4 В) и облегчило выделение комплексов. Выход составил 72% и 78% соответственно. Чтобы селективно получать дегидроаланиновые производные, необходимо добавление внешнего «Н-абстрактора» (азобензола, Схема 8). Это позволило селективно получить дегидроаланиновые производные с выходом 87%. Однако соотношение между Е и Z-изомерами при добавлении азобензола меняется с 5.6:1 до 1.5:1, поскольку азобензол стерически менее нагружен, чем комплекс. Необходимо также подчеркнуть, что введение дополнительной электроно-акцепторной COOR-группы сильно снижает нуклеофильность аниона и препятствует дальнейшей one-pot функционализации кислотного фрагмента дополнительным введением электрофильных групп. Таким образом, предлагаемый подход целесообразно использовать для получения α,β-непредельных аминокислот в виде оснований Шиффа. Это широко востребованный класс непротеиногенных аминокислот, обладающих высокой физиологической активностью [Biochim. Biophys. Acta - Gen. Subj. 2017, 1861, 1, 3258–3269]. Эти соединения найдены в природных токсинах и метаболитах, они входят в состав антибиотиков, активных по отношению ко многим грам-положительным бактериям [Chem. Rev. 2005, 105, 2, 633–684]. Производные дегидроаланина фитотоксичны, они обладают противоопухолевой, антигрибковой и антибактериальной активностью [Amino Acids 2015, 47, 1, 1–17; Handbook of Biologically Active Peptides, Elsevier, 2013, P. 119–128]. Анализ природных пептидов, содержащих структурный фрагмент α,β-дегидроаминокислоты, проведённый в недавнем обзоре [Amino Acids 2015, 47, 1, 1–17], показал, что варьирование геометрии кратной связи, а также состава основной и боковой цепи позволяет «настраивать» тип биологической активности; ряд корреляций «структура-свойства» был предложен. Однако, до сих пор, назначение и механизм действия многих производных дегидроаминокислот, найденных в природных объектах, остаются невыясненными. Очевидно, что синтез новых объектов этого типа и их всестороннее исследование представляет большой научный и практический интерес. 4. Раскрытие циклопропанового кольца под действием нуклеофилов αα-Циклопропанированные комплексы, содержащие акцепторный заместитель, легко подвергаются восстановительному раскрытию, что открывает возможность последующих реакций с сильными электрофилами (см. выше). Нейтральная форма тех же комплексов может реагировать с нуклеофилами. Такое сочетание двух подходов делает указанные комплексы «амбифильными» и расширяет спектр возможных превращений. Так, комплексы 2 и 3 легко реагируют с метилат-анионом (Схема 9) и сульфоксониевым илидом (Схема 10). Во втором случае продуктом реакции является азиридиновый комплекс 13. Как и при восстановительном раскрытии, анион, образующийся после атаки нуклеофила, претерпевает внутримолекулярную нуклеофильную циклизацию по Шиффовому атому углерода. Удивительно, что реакционная способность комплексов 2 и 3 по отношению к электрохимически генерированному илиду оказалась различной. В случае комплекса 2 реагировал (S,цис)-диастереомер, (R,цис)-диастереомер не вступал в реакцию. Реакция протекала с превосходной стереоселективностью – образовывался только один (2R,3S,28S)-диастереомер из 8 возможных. Конфигурация продукта реакции была определена с помощью двумерных методов спектроскопии ЯМР. На Рис. 5 показаны корреляции, которые наблюдаются в NOESY-спектре. Однозначно показано, что бензильный, фенильный и азиридиновый фрагменты находятся по одну сторону от плоскости координации никеля. Разное поведение диастереомеров может быть обусловлено стерическими причинами. Атака аниона, образующегося в результате раскрытия циклопропанового кольца комплекса (S,цис)-2 под действием илида, по атому углерода, связанному с сульфониевой группой, для реализации SN2 механизма должна быть с тыльной стороны, которая экранирована бензильным остатком пролинового фрагмента, поэтому реализуется альтернативный путь, когда карбанион атакует иминный атом С, на котором также имеется существенный δ+. В другом диастереомере ((R,цис)-2) оба пути кинетически затруднены по стерическим причинам, поэтому он не реагирует с илидом, был выделен только исходный комплекс. В случае комплекса 3, наоборот, с илидом реагировал (R,цис)-диастереомер, а (S,цис)-диастереомер в реакцию не вступает. В этом случае также образуется единственный диастереомер, но с другой конфигурацией – (2R,3R,28S)-14. Абсолютная конфигурация определена методом РСА (Рис. 6). Ответ на вопрос, почему реакционная способность диастереомеров поменялась, возможно, дадут квантово-химические расчеты. 5. Синтез нового стереоиндуктора для окислительных превращений Одной из задач второго года работы над проектом был синтез нового стереоиндуктора, который может быть использован для реализации окислительной модификации аминокислот в составе Ni комплекса. Для этого реакционный центр, по которому протекает нежелательное окислительное сдваивание катион-радикалов (положение 4 в бензофеноновом фрагменте, на котором локализована значительная спиновая плотность), должен быть блокирован, например, трет-бутильным заместителем. Новый лиганд был получен, и на его основе также синтезированы хиральные Шиффовы комплексы Ni(II) на основе глицина и дегидроаланина. В большинстве случаев, именно эти комплексы являются «стартовыми» для последующей функционализации аминокислотного фрагмента. Оба комплекса были выделены в энантиомерно чистом виде и полностью охарактеризованы (Схема 11) Было проведено вольтамперометрическое исследование новых комплексов, которое полностью подтвердило правильность выбранной стратегии. Окисление обоих соединений оказалось полностью обратимым даже при низких скоростях развертки потенциала (Рис). Это свидетельствует о том, что наличие t-Bu-группы позволяет полностью «перекрыть» побочный реакционный путь, приводящий к димеризации катион-радикалов и новые комплексы могут служить удобными прекурсорами для окислительной функционализации аминокислотного фрагмента. Потенциалы и характер восстановления новых t-Bu-содержащих комплексов мало отличается от ранее описанных аналогов. Восстановление глицинового комплекса металл-центрированное, одноэлектронное и обратимое, т.е. анионы достаточно устойчивы. Восстановление дегидроаланинового комплекса протекает по лиганду: анион-радикал ведет себя как С-нуклеофил и атакует двойную С=С связь нейтрального комплекса (который является аналогом акцептора Михаэля), приводя к образованию биядерного комплекса. В результате восстановление становится полностью необратимым и потребляет 0.5 электрона на молекулу комплекса (Схема). Сравнение потенциалов окисления для депротонированного глицинового комплекса с t-Bu-содержащим лигандом (-0.42 В отн. Ag/AgCl,KCl(sat.)) и его незамещенного аналога (-0.32 B) свидетельствует о том, что новый комплекс является гораздо более сильным нуклеофилом, что позволит расширить круг доступных превращений, приводящих к функционализации аминокислотного фрагмента.
3 1 января 2022 г.-1 июня 2023 г. Электрохимическое расширение концепции донорно-акцепторных циклопропанов: стереоселективный синтез новых неприродных аминокислот
Результаты этапа: Главным результатом работы над проектом является демонстрация новых возможностей функционализации аминокислот, которые открывает использование дополнительной электрохимической активации в темплатном синтезе. Убедительно показано, что классическая концепция донорно-акцепторных циклопропанов и ее «электрохимическая версия» во многом комплементарны. В рамках решения основной задачи проекта, связанной с разработкой фундаментальных основ стерео- и региоселективного α-циклопропанирования аминокислот в координационной сфере хиральных комплексов Ni(II) и дальнейшей их функционализации путем раскрытия цикла, получены следующие результаты. • Синтезировано и выделено в диастереомерно чистом виде 14 производных циклопропанированных аминокислот, большинство из которых ранее не описаны. Все соединения охарактеризованы спектрально и электрохимически (определена область редокс-активности, устойчивость катион- и анион-радикальных форм), что послужило основой для выбора наиболее перспективных объектов для реализации последующих электрохимически индуцированных превращений в координационной сфере металла. • Исследование реакций раскрытия трехчленного цикла показало эффективность предложенной методологии электрохимического расширения концепции донорно-акцепторных циклопропанов. Хиральный Ni-содержащий комплекс не только ответственен за наведение хиральности, но и выступает как направляющая группа при раскрытии Д-А циклопропана, стабилизируя образующийся анион. Более того, электрохимическое окисление/восстановление Ni-содержащей темплаты позволяет менять ее Д/А свойства. Кроме того, введение аминокислоты в состав Шиффова комплекса создает оптимальный баланс между ковалентным связыванием субстрата (которое не «убивает» реакционную способность кислоты, но предотвращает ее редокс-деструкцию при электрохимической активации) и нековалентными взаимодействиями в координационной сфере металла, определяющими эффективность стереоиндукции. • В рамках проекта впервые разработаны фундаментальные критерии научно обоснованного выбора эффективных стереоиндукторов для реализации стереоселективных превращений в координационной сфере Шиффовых комплексов. Критерии основаны на использовании электрохимических методов и квантово-химических расчетов и позволяют проводить не только качественное, но и количественное сравнение. Предложен новый стереоиндуктор для окислительной модификации аминокислот в координационной сфере Ni(II), в котором реакционный центр, по которому может протекать нежелательное окислительное сдваивание катион-радикалов по лигандной сфере, блокирован трет-бутильным заместителем. • Разработан целый ряд удобных многостадийных one-pot протоколов, приводящих к новым производным аминокислот. Восстановительное электрохимическое раскрытие замещенного циклопропанового фрагмента и последующая реакция образующихся непредельных соединений с S- и N- нуклеофилами позволила получить серию новых производных цистеина, а также Шиффовых производных аминокислот, содержащих N-арильный фрагмент. Метод позволяет достичь весьма неплохой стереоселективности по удаленному стереоцентру, причем стереоселективностью можно управлять, добавляя основание. Промежуточным продуктом, который при необходимости может быть выделен, являются производные α,β- и β,γ-непредельных аминокислот. Найдены условия (гальваностатический режим, неразделенная ячейка, растворимый анод, генерирующий кислоты Льюиса), позволяющие получать производные α,β-непредельных аминокислот с региоселективностью 54:1. • Разработан новый метод стереонаправленного электрохимического окисления β-тиолированных комплексов по атому серы с образованием сульфоксидов, без побочного переокисления до сульфонов и без использования хирально модифицированных электродов. • Разработаны методики выделения функционализированных аминокислот из Шиффовых комплексов, что позволило получить ряд ранее неописанных производных цистеина и сульфоксид-содержащих аминокислот. Впервые проведен прямой синтез диастереомерно чистого (RC,RS)-S-оксид S-бензил-L-цистеина – природного соединения, выделенного из Petiveria alliacea и обладающего антибактериальным действием.

Прикрепленные к НИР результаты

Для прикрепления результата сначала выберете тип результата (статьи, книги, ...). После чего введите несколько символов в поле поиска прикрепляемого результата, затем выберете один из предложенных и нажмите кнопку "Добавить".