ИСТИНА

Воспалительные патологии кишечника, такие как болезнь Крона и язвенный колит, представляют значительную проблему для здоровья населения. В кишечнике воспалительный ответ может возникать в результате бактериальной инвазии, физического повреждения эпителия, аутоиммунных процессов, или может развиваться вследствие генетической предрасположенности. В результате действия различных медиаторов воспаления в эпителии кишечника происходит разрушение межклеточных контактов (плотных и адгезивных), что приводит к усилению проницаемости эпителиального слоя и функциональным нарушениям. Для лечения воспалительных заболеваний кишечника в настоящее время используют стероидные и нестероидные противовоспалительные средства, которые недостаточно эффективны и могут вызывать побочные эффекты. Понимание причин и механизмов развития воспалительных реакций в кишечнике является чрезвычайно актуальной научной и практической задачей. При этом возможная роль митохондрий в воспалительном ответе на этой модели практически не исследована. Для оценки повреждения эпителия будет исследовано состояние плотных межклеточных контактов, проницаемость монослоя эпителия, активация ключевых компонентов сигнальных путей (NF-κB, MAPK, Rho) и генерация клетками эпителия активных форм кислорода. В этой модели будет исследовано действие различных митохондриально-направленных соединений и разобщителей окислительного фосфорилирования. Планируется протестировать эффективность выбранных соединений in vivo в мышиной модели язвенного колита, индуцированного пероральным введением DSS. Данная модель широко применяется для исследования эффективности лекарственных препаратов, изучения механизмов эпителиальной регенерации, а также влияния врожденного иммунитета на гомеостаз слизистых оболочек. Полученные результаты позволят построить молекулярную модель участия митохондрий в регуляции стабильности межклеточных контактов кишечника в неблагоприятных условиях и в целом лучше понять механизмы реакции кишечника на провоспалительные и повреждающие стимулы. Эти данные будут иметь значительное фундаментальное значение, а также могут послужить основой для разработки новых лекарственных средств для лечения заболеваний кишечника.

Crohnʼs disease and ulcerous colitis represent the major forms of chronic inflammatory bowel disease (IBD). IBD is a complex disease characterized by chronic intestinal inflammation. Inflammatory response in the intestine may arise as a result of bacterial invasion, mechanical damage of the intestinal epithelium, autoimmune disorders or because of genetic factors. During IBD various inflammatory mediators disrupt intestinal epithelial junctions (both tight junction and adhesion junctions) leading to increase in epithelial permeability and intestinal barrier dysfunction. Epithelial dysfunction is thought to play a central role in IBD pathogenesis. IBD treatment include steroid and non-steroid anti-inflammatory drugs, however they have only temporal effects and may cause serious side-effects. In contrast, the knowledge of the fundamental mechanisms underlying the regulation of intestine epithelium permeability is still partial. Understanding of IBD causes and mechanisms of inflammatory reactions in the intestine has both theoretical and practical values. Previously we have shown that mitochondria play a key role in the inflammatory response of vascular endothelium. We are going to study the involvement of mitochondria in the regulation of intestinal epithelial permeability affected by toxic agents. The effect of various mitochondria-directed compounds and uncouplers of oxidative phosphorylation will be investigated in this model. At the next stage of the work, it is planned to test the efficiency of the selected compounds in vivo in the murine model of ulcerative colitis induced by oral administration of DSS. This model is widely used to study the effectiveness of drugs and the mechanisms of epithelial regeneration, as well as to study the effect of innate immunity on mucosal homeostasis. At the end of the project we are expecting to test new promising mitochondria-targeted drugs for IBD treatment and unravel the role of mitochondria in the regulation of intestinal epithelial permeability. These data will bear significant theoretical and fundamental meaning and also provide reasonable basics for development of new targeted drugs and therapy.

Будут подобраны условия (концентрации, времена инкубации), при которых в монослое клеток кишечного эпителия Caco-2 будут нарушаться межклеточные контакты, но не будет повышаться уровень апоптоза. В этих условиях будут протестированы разобщители дыхания и окислительного фосфорилирования. Будут определены условия, в которых разобщители предотвращают разборку межклеточных контактов. Далее будут определены сигнальные пути, посредством которых разобщители предотвращают разборку контактов. Эффект разобщителей будет изучен in vivo на модели язвенного колита. Будет предложена модель молекулярного механизма участия митохондрий в регуляции межклеточных контактов эпителия кишечника.