Новые мультитаргетные препараты для терапии глаукомыНИР

New multi-target directed compounds for the treatment of glaucoma

Источник финансирования НИР

грант РФФИ

Этапы НИР

# Сроки Название
1 1 марта 2020 г.-31 декабря 2020 г. Новые мультитаргетные препараты для терапии глаукомы
Результаты этапа: 1. Проведено молекулярное моделирование сайта связывания хинонредуктазы 2 c оксиндолами и их биоизостерами, содержащими в разных положениях фармакофорные группы, обеспечивающие аффинность к другим ферментам, ответственным за снижение внутриглазного давления. Варьировались вид, положение фармакофорных групп и линкер, связывающий их с 2-оксиндолом. Для хиральных 3-гидрокси-2-оксиндолов было показано, что наилучшее связывание с активным сайтом хинонредуктазы 2 достигается в случае S-энантиомера. 2. Впервые показано, что производные бензимидазолона, являющиеся биоизостерами 2-оксиндола, по данным молекулярного моделирования также могут являться эффективными лигандами хинонредуктазы 2. 2. Разработан поход к синтезу 5-(амидосульфонил)-3-гидрокси-3-(цианометил)-2-оксиндола, который, по данным молекулярного моделирования, может являться лигандом как мелатонинового рецептора МТ3 подтипа (хинонредуктазы 2), так и карбоангидразы 4 подтипа. 3. Впервые показано, что 2-арилиден-2-оксиндолы являются эффективными лигандами хинонредуктазы 2 и способны снижать внутриглазное давление в тестах in vivo на мышах и кроликах. 4. Разработан метод синтеза 5-аминобензимидазолонов с использованием предложенного нами региоселективного восстановления 2,4-динитрозамещенных анилинов с последующим замыканием бензимидазолонового цикла под действием трифосгена. 5. Показано, что производные 2-оксиндолов, обладающие антиоксидантными свойствами, могут быть использованы и для терапии других глазных болезней, сопровождающихся окислительным стрессом. В частности, показана их эффективность на животной модели ретинопатии недоношенных.
2 1 марта 2021 г.-31 декабря 2021 г. Новые мультитаргетные препараты для терапии глаукомы
Результаты этапа: В соответствии с данными молекулярного моделирования был осуществлен синтез и функционализация новых производных 3-арилиденоксиндолов, 3-циано/3-карбоксиметил-2-оксиндолов и изучена их активность по отношению к ферменту хиноноксидоредуктаза 2 и влияние на внутриглазное давление in vivo. Показано, что введение бензиламинного фрагмента в молекулу оксиндола позволяет повысить растворимость соединений в воде. Разработан метод селективного восстановления орто-нитро-группы в замещенных 2,4-динитроанилинах. Полученные 1,2-фенилендиамины были использованы для синтеза новых несимметрично 1N,3N-замещенных 5-нитробензимидазол-2-онов. Показано, что восстановление нитро-группы в этих соединениях дитионитом натрия приводит к образованию сульфонамидных производных, которые могут быть гидролизованы до соответствующих аминов. Полученные производные бензимидазолонов обладают выраженной противовоспалительной активностью, снижая активность синтазы оксида азота iNOS. Воспалительные процессы часто сопровождают заболевания глаз, поэтому поиск веществ, обладающих способностью не только снижать внутриглазное давление, но и проявляющих выраженный противовоспалительный эффект является важной задачей. Также показано, что большинство производных бензимидазолона не токсично для макрофагов мышей, что делает их ценными кандидатами для конструирования новых лекарственных средств на их основе. Предложен подход к синтезу аллилокси- и аллиламинопроизводных изатинов. Впервые обнаружена перегруппировка, позволяющая получить новый конформационно ограниченный изатин, содержащий нестандартный дигидрофурановый фрагмент. Впервые показано, что 3-арилиденоксиндолы, являющиеся лигандами фермента киназы гликогенсинтазы 3b, снижают внутриглазное давление (ВГД). Найдены производные снижающие ВГД на 27,3% относительно исходного уровня и являются перспективными соединениями для разработки новых антиглаукомных средств
3 1 января 2022 г.-1 января 2023 г. Новые мультитаргетные препараты для терапии глаукомы
Результаты этапа:

Прикрепленные к НИР результаты

Для прикрепления результата сначала выберете тип результата (статьи, книги, ...). После чего введите несколько символов в поле поиска прикрепляемого результата, затем выберете один из предложенных и нажмите кнопку "Добавить".