|
ИСТИНА |
Войти в систему Регистрация |
ИПМех РАН |
||
Гормонсвязывающие белки, гормональный ответ и дифференцировка клетокНИР
Hormone binding proteins, hormonal response and cell differentiation
- Руководитель НИР: Смирнова О.В.
- Ответственные исполнители: Балакина Т.А., Кузнецова Е.Г., Кузнецова Е.Г., Кучер А., Маслакова А.А., Сиротина Н.С., Смирнова Е.А., Смирнова Е.А., Широкая Е.В., Щелкунова Т.А.
- Участники НИР: Долотов О.В., Павлова Н.С.
- Подразделение: Кафедра физиологии человека и животных
- Срок исполнения: 1 января 2021 г. - 31 декабря 2027 г.
- Номер договора (контракта, соглашения): 28-2-21
- Номер ЦИТИС: 121032300075-6
- Тип: Фундаментальная
- Приоритетное направление научных исследований: Физиологические механизмы деятельности, развития и устойчивости организма человека и животных
- Приоритеты и перспективы НТР Российской Федерации согласно Стратегии НТР РФ: переход к высокотехнологичному здравоохранению и технологиям здоровьесбережения
- ПН России: Науки о жизни
- Направление технологического прорыва России: Медицинские технологии и лекарственные средства
- Критическая технология России: Биомедицинские и ветеринарные технологии
-
Рубрики ГРНТИ:
- 34.39.35 Физиология почек
- 34.39.37 Размножение. Лактация
- 34.39.39 Физиология эндокринной системы. Гормональная регуляция
- 34.39.49 Физиологически активные вещества
- Классификатор OECD: Физиология
-
Ключевые слова:
рецепторы гормонов, функции гормонов, животные модели, гормоны, клеточные линии
hormone receptors, animal models, cell lines., hormone functions, hormones -
Описание:
Проверить выдвигаемую гипотезу о смещении акцентов в действии пролактина в сторону его эволюционно древних функций в условиях патологии при сравнении его эффектов у млекопитающих и низших позвоночных. Выявить роль мембранных рецепторов прогестерона в противоопухолевом и иммуномодулирующем действии прогестинов, и оценить возможность использования их селективных лигандов в лечении онкологических заболеваний и болезней, связанных с неадекватной иммунной реакцией. Оценить роль альфа-антитрипсина и его коротких фрагментов в развитии опухолей и возможность гормональной регуляции их экспрессии.
-
Abstract:
Due to wide spread of sex depended diseases of nonreproductive organs in population the investigation of sex hormone influence on metabolic systems of organs which are not associated with reproduction is of high priority. We plan to investigate prolactin participation in pathogenesis of sex dependent diseases of nonreproductive organs; to study the mechanisms of prolactin action on kidney and pancreas which mediated its influence on water and salt balance; to evaluate prolactin’s role in fish osmoregulation with comparison to mammals, which enables understanding of prolactin’s nonreproductive function evolution; .to find selective ligands of membrane progesterone receptors for the usage for treating of tumors of nonreproductive organs; to elucidate sex hormone influence on the regulation of expression alpha1-antitripsine gene and its short transcript.
-
Планируемые результаты:
1. Будут определены ключевые молекулярные мишени действия пролактина на почку, печень и поджелудочную железу млекопитающих (на примере крыс), в норме и патологии. 2. Будут выявлены ключевые молекулярные мишени действия пролактина на почку, печень, жабры, кишечник низших позвоночных (на примере самцов и самок трехиглой колюшки) в брачный период в условиях разной солености. 3. Будут изучены эффекты селективных лигандов мембранных рецепторов прогестерона и природного гормона на жизнеспособность и разные формы гибели клеток в линиях ВхРС3 аденокарциномы поджелудочной железы человека и HepG2 гепатоцеллюлярной карциномы человека, имеющих разный состав мембранных рецепторов; будут выявлены конкретные мишени действия стероидов при активации мембранных рецепторов среди факторов, участвующих в процессах пролиферации и апоптоза. 4. В экспериментах на животных будет изучена экспрессия ядерных и мембранных рецепторов в разных тканях самок и самцов крыс и регуляцию ее половыми стероидами; планируется исследовать функцию мембранных рецепторов в процессах беременности. 5. В моделированных заболеваниях рака толстой кишки, рассеянного склероза человека и ревматоидного артрита будет исследовано действие прогестерона и селективных лигандов мембранных рецепторов прогестерона на течение патологических процессов. 6. Будет определена возможность дифференциальной регуляции гормонами коротких и длинных транскриптов альфа-антитрипсина в культуре HepG2 и нормальной печени. 7. Будет изучена экспрессия гена SERPINA1 (альфа-1-антитрипсина) в процессе регенерации печени крыс в зависимости от пола, половых гормонов и других отобранных гормонов на значимых интервалах времени после частичной гепатэктомии, как на уровне мРНК, так и на уровне белка.
-
Научный задел:
Оценена возможность реализации прямых эффектов пролактина на почку на основе анализа экспрессии изоформ рецептора пролактина, ключевых белков проведения сигнала пролактина и его терминации в условиях патологии и найдены наиболее чувствительные к действию пролактина натриевые и бикарбонатные транспортеры. (Абрамичева П.А. и соавт. -Биохимия, 2019, т.84, № 7, с. 1500-1510; Abramicheva P.A., Smirnova O.V. -Biochemistry (Moscow), 2019, т.84, № 4, с. 329-345 ; П. А. Абрамичев и др. - Бюл. эксп. биол. мед.-2019-Т.168-№ 8. - С.171–175). Исследовано действие прогестерона и новых селективных лигандов мембранных рецепторов прогестерона (mPRs) на экспрессию цитокинов про- и противовоспалительного действия в иммунокомпетентных клетках разного типа. (A.V. Polikarpova et al. - Steroids. 2019 145:5-18; A.I. Goncharov, et al. - The 44rd FEBS Congress Krakov, Poland 6-11 July 2019, FEBS Open Bio, P-¬35-¬093; Shliapina V.L., et al. - The 44rd FEBS Congress Krakov, Poland 6-11 July 2019, FEBS Open Bio, P35126; Michurina A.O., et al.-Biochemistry (Moscow), 2018, т.83, № 5, с.749-762).Впервые установлено, что компоненты пролактиновой оси трехиглой колюшки при адаптации к пресной воде влияют как на процессы осморегуляции, так и репродукции. (Pavlova N.S., et al.-Journal of Ichthyology, 2020, т. 60, № 2, с. 202-208; Pavlova N., et al.-Interdisciplinary Approaches in Fish Skeletal Biology (IAFSB) 5th Conference: April 16 to 19, 2018, Tavira, Algarve, Portugal). Установлено, что молекула впервые выявленной нами ядерной формы альфа-антитрипсина имеет конформацию, отличную от канонического секреторного варианта. Обнаружена регуляция половыми гормонами экспрессии короткого транскрипта альфа-антитрипсина (Maslakova A.A., et al.-Molecular Biology of the Cell (Suppl), 2019, т.30, № 26, с. 3075-P242; Maslakova A.A., et al.-Molecular Biology of the Cell (Suppl), 2018, т. 29, № 26, с. 3063-P1715.
- Добавил в систему: Смирнова Ольга Вячеславовна
Источник финансирования НИР
| госбюджет, раздел 0110 (для тем по госзаданию) |
Этапы НИР
| # | Сроки | Название |
| 1 | 1 января 2021 г.-31 декабря 2021 г. | Гормонсвязывающие белки, гормональный ответ и дифференцировка клеток |
| Результаты этапа: Впервые показано изменение манифестации рецептора пролактина с экспрессией в протоковых структурах экзокринной части поджелудочной железы крыс в модели холестаза беременных, что сопровождается усиленной пролиферацией протоков с метаплазией протоковых клеток и повреждением ацинарных а также усиленным фиброзом по сравнению контрольными группами. Впервые установлено, что прогестерон и выявленные нами селективные лиганды мембранных рецепторов прогестерона действуют цитотоксически на опухолевые клетки с разным составом мембранных рецепторов. Выявлено антипролиферативное действие и проапоптотическая активность прогестерона и селективных лигандов мембранных рецепторов прогестерона на клетки аденокарциномы поджелудочной железы человека ВхРС3, имеющие высокий уровень экспрессии мембранных рецепторов субтипов альфа и гамма. Установлено, что прогестерон и селективные лиганды достоверно снижают жизнеспособность клеток HEPG2 гепатоцеллюлярной аденокарциномы человека, имеющей высокий уровень экспрессии мембранных рецепторов субтипа бета. Впервые получены доказательства влияния пролактина на адаптацию цветового зрения морской популяции трёхиглой колюшки Gasterosteus aculeatus к изменению среды обитания. С помощью разработанного нами подхода продемонстрирована принципиальная возможность трансляции с коротких транскриптов альфа-антитрипсина в живых клетках. Проведены подготовительные этапы изучения in vitro способности α-МСГ влиять на экспрессию нейротрофических факторов в нейронах человека. | ||
| 2 | 1 января 2022 г.-31 декабря 2022 г. | Гормонсвязывающие белки, гормональный ответ и дифференцировка клеток |
| Результаты этапа: При проверке гипотезы о способности α-МСГ регулировать продукцию нейротрофических факторов нейронами in vitro впервые обнаружена способность альфа-меланоцитстимулирующего гормона и его аналога Меланотана II стимулировать экспрессию нейротрофического фактора VEGF в зрелых нейронах человека. Впервые установлен антиканцерогенный эффект прогестерона и селективных лигандов мембранных рецепторов прогестерона (mPRs) в клеточной линии HepG2 гепатоцеллюлярной карциномы человека, осуществляемый через субтип mPRβ. Выявлены ткани с зависимой от пола экспрессией разных субтипов mPRs . Продемонстрировано, что у самок в легких, сосудах, почке и селезенке экспрессия рецепторов больше, чем у самцов. Выявлен ряд тканей с преимущественной экспрессией двух или трех субтипов mPRs при отсутствии экспрессии nPRs. Впервые исследована экспрессия рецептора ПРЛ и его изоформ и транспортеров бикарбонатов в различных отделах поджелудочной железы (ПЖ) самок крыс на фоне гиперпролактинемии в модели билиарного панкреатита. С помощью выбранного нами подхода впервые продемонстрирована принципиальная возможность альтернативной трансляции альфа1-антитрипсина с длинных транскриптов в живых клетках, а именно синтеза внутриклеточной изоформы ААТ. | ||
| 3 | 1 января 2023 г.-31 декабря 2023 г. | Гормонсвязывающие белки, гормональный ответ и дифференцировка клеток |
| Результаты этапа: Впервые установлено, что альфа-меланоцитстимулирующий гормон вызывает снижение уровней экспрессии рецепторов нейротрофического фактора мозга и глиального нейротрофического фактора в зрелых нейронах человека in vitro. Полученные результаты впервые позволяют предположить участие натрий-бикарбонатного транспортера NBCe1 в сдвигах водно-солевого баланса при холестазе, вызываемых гуанилинами. Выявленные корреляции иллюстрируют разнонаправленность потенциального действия гуанилинов на данный транспортер в кишечнике и почке. Исследована экспрессия мРНК рецептора пролактина и его изоформ в различных отделах поджелудочной железы самок крыс на фоне гиперпролактинемии в модели билиарного панкреатита. Получены приоритетные данные о модификациях работы жабр трёхиглой колюшки при переходе в пресную среду, выражающихся в зависимом от пола изменении баланса экспрессии мРНК различных субъединиц Na/K-АТФазы. Установлено, что экспрессия генов транспортёра nkcc1a и nkcc2a в жабрах зависит от солёности воды, но не от пола, а гена nhe3 зависит от солёности только у самок. Впервые установлено, что все изучаемые агонисты мембранных рецепторов прогестерона в клетках HepG2 активируют три изоформы JNK, но не влияют на активность р38 МАРК. При беременности и родах выявлена положительная корреляция в динамике экспрессии в матке nPRs и mPRγ, и мРНК nPRs и mPRγ с мРНК COX2 и PTGFR. Не выявлено влияния используемой дозы соединения LS-01 на процесс сохранения беременности и стимуляцию родов. Методом иммунофлуоресценции, обладающим большей чувствительностью в сравнении с иммуноблоттингом, детектирована предполагаемая внутриклеточная изоформа альфа1-антитрипсина. | ||
| 4 | 1 января 2024 г.-31 декабря 2024 г. | Гормонсвязывающие белки, гормональный ответ и дифференцировка клеток |
| Результаты этапа: | ||
| 5 | 1 января 2025 г.-31 декабря 2025 г. | Гормонсвязывающие белки, гормональный ответ и дифференцировка клеток |
| Результаты этапа: | ||
| 6 | 1 января 2026 г.-31 декабря 2026 г. | Гормонсвязывающие белки, гормональный ответ и дифференцировка клеток |
| Результаты этапа: | ||
| 7 | 1 января 2027 г.-31 декабря 2027 г. | Гормонсвязывающие белки, гормональный ответ и дифференцировка клеток |
| Результаты этапа: | ||
Прикрепленные к НИР результаты
Для прикрепления результата сначала выберете тип результата (статьи, книги, ...). После чего введите несколько символов в поле поиска прикрепляемого результата, затем выберете один из предложенных и нажмите кнопку "Добавить".