|
ИСТИНА |
Войти в систему Регистрация |
ИПМех РАН |
||
Галогензамещенные фталоцианинаты лантанидов (III): синтез, фотофизические свойства и поиск областей примененияНИР
Halogen-substituted lanthanide (III) phthalocyaninates: synthesis, photophysical properties and search for applications
- Руководитель НИР: Дубинина Т.В.
- Ответственный исполнитель: Горбунова Е.А.
- Подразделение: НИЛ органического синтеза
- Срок исполнения: 1 октября 2020 г. - 1 октября 2022 г.
- Номер договора (контракта, соглашения): 20-33-90157
- Номер ЦИТИС: АААА-А20-120082090076-7
- Тип: Фундаментальная
- Приоритетное направление научных исследований: Функциональные материалы, наноматериалы и технологии
- Приоритеты и перспективы НТР Российской Федерации согласно Стратегии НТР РФ: переход к передовым цифровым, интеллектуальным технологиям
- ПН России: Индустрия наносистем
- Направление технологического прорыва России: Энергоэффективность и энергосбережение
- Критическая технология России: Нано-, био-, информационные, когнитивные технологии
-
Рубрики ГРНТИ:
- 31.23.41 Порфирины, хлорофиллы и другие природные пигменты
- Классификатор OECD: Органическая химия
-
Ключевые слова:
лантаниды, галогены, спектроскопия, нелинейная оптика, фталоцианины, инкапсулирование
halogens, lanthanides, nonlinear optics, phthalocyanines, spectroscopy, encapsulation -
Описание:
Целью исследований является получение новых галогензамещенных монофталоцианиновых комплексов лантанидов (III), обладающих выраженными нелинейнооптическими свойствами и поиск подходов к солюбилизации данных соединений. Для выполнения данной цели будут решены задачи разработки направленного метода синтеза данных соединений, начиная со стадии синтеза исходных нитрилов, разработки селективного и эффективного подхода к синтезу бисфталоцианиновых комплексов; выявления корреляций между природой целевых соединений и значением нелинейнооптического отклика и задача получения инкапсулированных фталоцианиновых комплексов, а также их внедрения в мембраны.
-
Abstract:
Phthalocyanins are structurally related to natural porphyrins, but they have higher extinction coefficients (ε≥ 100000), thermal (phthalocyanine macrocircle is stable to destruction up to 300-400oC), and photochemical stability. The main advantages of halogen-substituted phthalocyanins are their resistance to oxidants, in addition, halogens can be replaced with other functional groups by nucleophilic substitution or the formation of new C-C bonds by a cross-coupling reaction (Sonogashira, Suzuki). The presence of heavy bromine atom leads to increase in population of excited triplet state through the intersystem crossing and improve corresponding reverse saturable absorption (RSA) of phthalocyanine analogues. However, aggregation of phthalocyanins with electron-withdrawing groups results in decrease in solubility. This problem can be solved by obtaining complexes with lanthanides. The axial ligand prevents aggregation, and the solubility of the target compounds improves. It is planned to obtain halogen-substituted phthalocyanine complexes of lanthanides (III), which have a pronounced reverse saturation absorption effect and are promising as optical limiters. Additional solubilization of halogen-substituted phthalocyanine complexes will be achieved by encapsulation in liposomes or introduction into membranes, which will allow obtaining hybrid materials that can be used as photosensitizers for PDT or as biometrics, markers for magnetic resonance imaging (with the introduction of a central Gd or Eu ion). Modification of halogens using the nucleophilic substitution reaction and the Sonogashira cross-coupling reaction will allow to introduce of branched alkoxy groups and unsaturated alcohol groups into the phthalocyanine molecule, which also will be used for encapsulation. Halogen-substituted lanthanide phthalocyaninates will be used as synthetic blocks to produce sandwich-structure complexes. At the same time, two identical halogen-substituted phthalocyanine macrocycles, as well as macrocycles of different nature, will be introduced into the sandwich complex molecule. The introduction of alkyl-substituted (tetra-tert-butyl or octabutyl) phthalocyanine macrocircle will improve the solubility of the target compound, which will facilitate their isolation and identification, as well as expand the range of organic solvents that can be used for various physical and chemical studies.
-
Планируемые результаты:
В ходе выполнения Проекта ожидаются следующие результаты: 1) Будут получены неописанные ранее бром- и йодзамещенные монофталоцианиновые комплексы лантанидов (III) с использованием темплатного метода и метода синтеза на основе свободного лиганда; 2) Для реализации темплатного метода синтеза будут оптимизированы подходы к синтезу исходных галогензамещенных о-фталонитрилов; 3) Будут предприняты попытки модификации нитрилов путем реакций нуклеофильного замещения (введение алкоксигрупп) и реакции кросс-сочетания по Соногашире; 4) Будут оптимизированы методики синтеза и получены фталоцианиновые комплексы сэндвичевого строения. Так как бисфталоцианиновые комплексы весьма чувствительны к различным окислителям, введение электроноакцепторных функциональных групп позволяет получать комплексы сэндвичевого строения в устойчивой анионной форме; 5) С использованием техники z-сканирования будут изучены нелинейнооптические характеристики целевых комплексов в растворах: будут определены значения нелинейного коэффициента поглощения и определены корреляции между нелинейнооптическим откликом центрального иона и периферических заместителей; 6) Впервые будет осуществлено инкапсулировнаие с целью повышения растворимости синтезированных галогензамещенных фталоцианиновых комплексов. Подобные гибридные материалы в дальнейшем будут использованы в качестве фотосенсибилизаторов для ФДТ и в качестве биометок.
-
Научный задел:
Разработана методология направленного синтеза наноразмерных фталоцианиновых комплексов на основе последовательной организации функционально замещенных комплексов планарного, сэндвичевого и спейсерного строения, обладающих ценными прикладными свойствами, изучена природа внутри- и межмолекулярных взаимодействий в гомо- и гетеролигандных фталоцианиновых комплексах и оценено их влияния на степень селективного формирования полифталоцианиновых структур более высокого уровня. Изучены особенности строения, электрохромные, нелинейно-оптические, полупроводниковые свойств полученных комплексов что позволит расширить фундаментальную базу химии тетрапиррольных макрогетероциклов, а также всесторонне исследовать прикладной потенциал впервые получаемых типов фталоцианиновых комплексов, и перейти к исследованию новых, неописанных ранее аналогов фталоцианиновых комплексов.
- Добавил в систему: Горбунова Елена Александровна
Источник финансирования НИР
| грант РФФИ |
Этапы НИР
| # | Сроки | Название |
| 1 | 1 октября 2020 г.-1 октября 2021 г. | Галогензамещенные фталоцианинаты лантанидов (III): синтез, фотофизические свойства и поиск областей применения |
| Результаты этапа: 1.Синтез галогензамещенных о-фталонитрилов и получение на их основе неописанных ранее галогензамещенных монофталоцианиновых комплексов лантанидов (III) В рамках выполнения Проекта планировалось получить бром и йод замещенные о-фталонитрилы и на их основе осуществить синтез неописанных ранее фталоцианиновых комплексов лантанидов (III). Известно, что введение атомов галогенов, особенно брома и йода, во фталоцианиновое макрокольцо способствует увеличению выходов генерации синглетного кислорода целевых соединений. Это связано с эффектом тяжелого атома и делает данные соединения перспективными фотосенсибилизаторами для фотодинамической терапии (ФДТ) онкологических заболеваний [Kırbaç E, et al. J Organomet Chem 2014;752:115–22; Nwaji N, et al. Dyes and Pigments 2017; 140: 417-30]. Кроме того, галогензамещенные о-фталонитрилы и фталоцианины могут быть перспективными прекурсорами для введения различных заместителей во фталоцианиновое макрокольцо. В рамках настоящего Проекта были протестированы два способа введения заместителей – реакция кросс-сочетания по Соногашира и реакция нуклеофильного замещения. Наличие лантанида в качестве центрального иона необходимо для улучшения растворимости целевых соединений, за счет появления аксиального лиганда структура становится неплоской и это препятствует агрегации [E.A. Kuzmina et al. / Polyhedron 135 (2017) 41–48]. Немаловажно, что известен пример лютециевого комплекса расширенного аналога порфирина Motexaphyrin lutetium (Pharmacyclics, USA), который уже проходит клинические испытания в качестве фотосенсибилизатора для лечения рака простаты. 1.1. Синтез нитрилов В рамках завершившегося проекта РФФИ ЭРА N◦18-53-76006, в котором Горбунова (Кузьмина) Е.А. являлась ответственным исполнителем, 4,5-дибром-фталонитрил получали по методике, включающей в себя стадию палладий катализируемого цианирования [E.A. Kuzmina et al., Dyes and Pigments 185 (2021) 108871]. Это приводит к существенному снижению выхода целевого продукта на этой стадии за счет образования в качестве побочных соединений продуктов моноцианирования и фталоцианиновых комплексов цинка и/или палладия. В связи с этим в рамках настоящего проекта мы использовали более эффективную методику, которая не включает в себя стадию цианирования. В качестве исходного соединения использовался коммерчески доступный о-ксилол (Схема 2). Первая стадия представляла собой электрофильное бромирование, затем полученный дибром о-ксилол окисляли перманганатом калия. Следующая стадия представляла собой образование фталимида. Стоит отметить, что проведена оптимизация условий реакции. Реакция проводилась при температуре ниже, чем описано в методике [Obłoza M., Łapok Ł., Solarski J., Pędziński T., Nowakowska M. //Chem. Eur. J. 2018, 24(64):17080-17090], так как обнаружено, что нагревание до 180˚С приводит к разложению образующегося продукта реакции. На следующей стадии также была проведена оптимизация условий реакции т.к. при проведении реакции в соответствии с методикой, при нагревании до 60˚С, целевое соединение не образуется. При проведении реакции при комнатной температуре выход реакции практически количественный (98%). На последней стадии использовались условия, приведенные в методике [Young J. G., Onyebuagu W. // The Journal of Organic Chemistry. 1990. V.55. p.2155-2159], реакцию проводили в среде безводного ДМФА. Для синтеза 4,5-дийодфталанитрила была выбрана следующая последовательность стадий: Данный подход предпочтительнее методики, включающей в себя стадию прямого йодирования фталимида, описанной в работе профессора К. Лезнова [Leznoff C.C. et al. // J. Porphyr. Phthalocyanines. 1999. 3. P. 406–416], так как в этом случае не образуется трудноотделимых побочных продуктов. Все целевые соединения охарактеризованы 1Н и 13С ЯМР и ИК спектроскопии, а также масс-спектрометрии. Полученные нитрилы вводили в реакцию макроциклизации (Схема 4), в результате которой получены соответствующие галогензамещенные фталоцианиновые комплексы лантанидов (III). В качестве центральных ионов выбраны диамагнитный лютеций и парамагнитные ионы европия и тербия. Важно отметить, что в случае фталоцианиновых комплексов лантанидов с одинаковыми функциональными группами, природа центрального иона не влияет на положение максимума Q полосы. Однако в ряду периферических заместителей Cl8PcLuOAc > Br8PcLuOAc > I8PcLuOAc наблюдается батохромное смещение максимума Q полосы (Рис. 1), что можно объяснить ростом отрицательного индуктивного эффекта в ряду Br < Cl < F. Важно отметить, что у полученных соединений максимум поглощения лежит в диапазоне прозрачности биологических тканей человека 600-700нм («терапевтическое окно»), что делает их перспективными фотосенсибилизаторами для фотодинамической терапии. [Оптика и спектроскопия, 2020, том 128, вып. 7, 972-981]. 1.2.Модифицирование фталоцианинового макрокольца с использованием реакции кросс-сочетания по реакции Соногашира Модифицирование фталоцианинового макрокольца с использованием реакции кросс-сочетания может осуществляться в двух направлениях – модификация нитрила и так называемая постсинтетическая модификация, когда реакцию проводят для сформированного фталоцианинового макрокольца (Схема 5). В качестве исходного соединения выбран йод-замещенные фталонитрил, так как атомы йода – наиболее активные функциональные группы в реакциях кросс-сочетания. В качестве катализаторов выбран тетракис(трифенилфосфин) палладия(0) и одновалентный йодид меди. В качестве растворителя использовался тетрагидрофуран в смеси с триэтиламином (основание). Аналогичный растворитель использовался для постсинтетической модификации, так как он позволяет избежать агрегации фталоцианина. Выходы целевых соединений оказались достаточно высоки (схема 4). На следующем этапе выполнения Проекта планируется осуществить темплатную сборку комплекса непосредственно из ацетиленил-замещенного нитрила. 1.3.Модифицирование фталоцианинового макрокольца с использованием реакции нуклеофильного замещения Для введения заместителей в 4,5-дихлорфталонитрил использовали реакцию нуклеофильного замещения. Данный коммерчески доступный нитрил активирован к реакции нуклеофильного замещения за счёт наличия цианогрупп. Таким образом, активности хлора в данном случае достаточно и не требуется использование бром- или йод-замещенных нитрилов. В качестве нуклеофила был выбран пара-хлор-замещенный фенол. Наличие более стерически затрудненённых, чем галоген, и в то же время содержащих электроноакцепторную группу заместителей способствует улучшению растворимости целевых соединений. По реакции нуклеофильного замещения получали 4,5–бис(п-хлорфенокси) замещенный фталонитрил с выходом 71% (Схема 6). Реакцию проводили в безводной среде. Использование недостаточно абсолютированного ДМФА приводило к осмолению и целевой продукт не образовывался. Оптимальная температура протекания реакции нуклеофильного замещения составила 90 oC. По реакции темплатного синтеза получен фталоцианиновый комплекс лютеция, растворимость которого существенно выше, чем фталоцианинов с атомами галогена напрямую связанными с макрокольцом (к примеру, данный комплекс хорошо растворим в бензоле, а октахлор-замещенный аналог сильно агрегирует и растворимость примерно на порядок ниже). На примере коммерчески доступного 4,5-дифтор-фталонитрила показано, что нуклеофильное замещение может проходить in situ, если в качестве основания вместо диазабициклоундецена (ДБУ) использовать метилат лития (Схема 7). 2.Изучение генерации активных форм кислорода Изучение возможности генерации активных форм кислорода исследовалось на примере хлор-замещенных фталоцианинов лютеция. Выход генерации синглетного кислорода (ΦΔ) определялся с использованием метода химической «ловушки».[Zhang X-F and Yang X. The Journal of Physical Chemistry B 2013; 117: 9050-55] Этот метод основан на уменьшении интенсивности поглощения химическо ловушки – дифенилизобензофурана (DPBF) при воздействии лазерного излучения в присутствии фотосенсибилизатора. За счёт взаимодействия между ловушкой и синглетным кислородом (Схема 8) наблюдается постепенное падение интенсивности максимума поглощения DPBF при 413 нм. Растворы Cl8PcLuOAc и Cl16PcLuOAc, с добавкой DPBF приготавливали в темноте и затем облучали лазером с рабочей длиной волны 650 нм. На основании изменения спектров (Рис.2 (левый)), построены линейные зависимости уменьшения интенсивности поглощения при 413 нм за счёт увеличения времени облучения. Выход генерации синглетного кислорода был определён для двух растворителей, в которых целевые комплексы обладают высокой растворимостью (ТГФ и ДМФА). В отличие от цинковых комплексов, обладающих высоким сродством к азот-содержащим растворителям, для целевых лютециевых комплексов выходы выше для растворов в ТГФ (Таблица 1). Наилучшие значения выходов генерации синглетного кислорода наблюдались для перхлорированного соединения 2. Примерно такое же значение ΦΔ было получено ранее для пиразинопорфиразина, содержащего электронодефицитные пиразиновые фрагменты по периферии макрокольца.[Kosov AD, et al. IOP Conference Series: Materials Science and Engineering 2019; 525: 012027] По сравнению с литературными данными, полученные значения выходов генерации синглетного кислорода для перхлорированного комплекса превышают выход генерации синглетного кислорода используемого для ФДТ препарата Photosens (ΦΔ=0.19). Возможность генерации целевыми соединениями другой активной формы кислорода – супероксид анион-радикала (O2-•) определялась с использованием реакции восстановления нитросинего тетразолия (NBT) до сине-фиолетового диформазана в присутствии NADH. При этом наблюдается рост интенсивности поглощения диформазана при 560 нм в смеси растворителей ДМФА/вода.[Baigorria E, et al. Photodiagnosis and Photodynamic Therapy 2018; 23: 261-69] Стоит отметить, что восстановление NBT происходит исключительно за счёт взаимодействия с супероксид анион-радикалом, таким образом NBT можно считать «ловушкой» для данной активной формы кислорода. Построены зависимости роста интенсивности поглощения диформазана от времени облучения лазером λлазер=650нм. С целью исследования влияния введения атомов хлора на эффективность генерации, сравнили полученные для хлорированных соединений результаты с зависимостью, наблюдавшейся для незамещенного фталоцианина лютеция. Обнаружено, что присутствие в структуре хлора увеличивает скорость генерации супероксид анион-радикала. Особенно сильно это проявляется для октахлорзамещенного комплекса, что вероятно связано с большей склонностью перхлорированного соединения к агрегации. На основании данной части работы можно сделать вывод, что полученные соединения – перспективные фотосенсибилизаторы для ФДТ, они способны к генерации двух форм активного кислорода: супероксид анион-радикала (O2-•) и синглетного кислорода (O21). 3.Нелинейнооптические свойства Для октабром-замещенных фталоцианиновых комплексов лантанидов (Ln=Eu, Tb, Lu) исследовали нелинейнооптические характеристики методом z-сканирования. Все комплексы продемонстрировали эффект обратного насыщения поглощения, характерный для оптических ограничителей (Рис. 4). Самый сильный нелинейный отклик был получен для комплекса европия по сравнению с аналогами (Ln=Tb, Lu). Специально для сравнения синтезированы незамещенные фталоцианиновые комплексы (Схема 8). Cравнение нелинейно-оптических характеристик между бромзамещенными и незамещенными комплексами показало, что наличие объемного («тяжелого») центрального иона лантанида и аксиального лиганда влияет на нелинейно-оптические параметры более значительно, чем наличие тяжелых атомов периферийных групп брома. 4.Солюбилизация гидрофобных фталоцианинатов лантанидов для придания им растворимости в воде На первом этапе выполнения Проекта начаты работы, которые изначально были запланированы на второй этап выполнения проекта. Основной проблемой полученных соединений галогензамещенных фталоцианинов является низкая растворимость в органических растворителях и отсутствие растворимости в воде. Агрегация может препятствовать генерации активных форм кислорода и соответственно успешному применению целевых фталоцианинов в качестве фотосенсибилизаторов для ФДТ онкологических заболеваний. Для решения данной проблемы предприняты попытки получения мицелл и липосом, содержащих хлорзамещенные фталоцианины. Попытки использования для солюбилизации наиболее часто используемых Кремофора EL® и Плюроника F-127 показали, что это не обеспечивают эффективной стабилизации мономолекулярной формы соединения в водных средах. В связи с этим, была использована другая методика. Октахлорзамещенный фталоцианин лютеция включали в мицеллы, приготовленные на основе блок-сополимера полилактид-полиэтиленгликоль PLA-PEG (Polylactide-block-poly(ethylene glycol)-block-polylactide). Включение октахлорзамещенного фталоцианина лютеция в мицеллы полилактида привело к получению воднорастворимой формы гидрофобного фталоцианина. Показано, что сформированные мицеллы имеют гидродинамические размеры около 380 нм, достаточные для обеспечения пассивной адресной доставки «наноконтейнера» в зоны воспаления. Мицеллярный носитель-«контейнер» обеспечивает устойчивость к ферментативному гидролизу, индуцированному трипсином, в течение не менее 24 ч. С другой стороны, продемонстрировано, что полученный наноконтейнер обладает способностью к биологическому разложению при более длительной инкубации с ферментом. Все вышеперечисленное делает галогензамещенные фталоцианиновые комплексы лантанидов, включенные в полилактидные мицеллы, перспективными кандидатами для формирования наноразмерных терапевтических агентов. Все вышеперечисленное делает галогензамещенные фталоцианиновые комплексы лантанидов, включенные в полилактидные мицеллы, перспективными кандидатами для формирования наноразмерных терапевтических агентов. | ||
| 2 | 1 октября 2021 г.-1 октября 2022 г. | Галогензамещенные фталоцианинаты лантанидов (III): синтез, фотофизические свойства и поиск областей применения |
| Результаты этапа: В рамках второго этапа выполнения Проекта получена серия фталоцианиновых комплексов лантанидов планарного и сэндвичевого строения, содержащих атомы галогена (хлор, бром и йод) в пара-положениях арилоксигрупп. Для исходных арилокси-замещенных фталонитрилов получены монокристаллы. Показано, что полученные монофталоцианиновые комплексы способны к генерации двух форм активного кислорода: супероксид анион-радикала (O2-•) и синглетного кислорода (1O2). Для всех исходных фталонитрилов получены монокристаллы, пригодные для рентгеноструктурного анализа. Однако обнаружено, что эффективность генерации активных форм кислорода выше для полученных на первом этапе выполнения проекта галоген-замещенных фталоцианинатов лантанидов. С помощью метода z-сканирования показано, что синтезированные окта-(пара-галогенфенокси)замещенные фталоцианиновые комплексы лантанидов(III) обладают нелинейнооптическими свойствами – проявляют эффект обратного насыщения поглощения. Наилучшими характеристиками отличается йодзамещенный комплекс, для него нелинейный коэффициент поглощения (βeff = 149.6 cм/ГВт) в несколько раз выше, чем для бромзамещенных фталоцианинатов лантанидов (βeff = 20.1 cм/ГВт). Подобраны условия солюбилизации галогензамещенных комплексов путем введения комплексов в мицеллы и липосомы. Для солюбилизированных форм исследованы темновая и фотоцитотоксичность in vitro на клеточных линия HeLa, A549, WI38, HCT116, MCF7. Обнаружена флуоресценция гексадекахлорзамещенного и окта(пара-хлорфенокси)замещенного фталоцианиновых комплексов иттербия в ближней ИК-области (800 нм). Более высокий выход флуоресценции характерен для окта(пара-хлорфенокси)замещенного комплекса. Это делает его перспективным фотосенсибилизатором для флуоресцентной диагностики злокачественных новообразований кожи. По результатам второго этапа Проекта опубликована статья в журнале «Медицинская техника» (Медицинская техника, №4, 2022, с. 13-16), а также опубликована статья, подготовленная по результатам первого этапа Проекта (Journal of Photochemistry & Photobiology, A: Chemistry, 2022, 426, 113747). Также результаты работы доложены в виде двух стендовых докладов на конференциях MedChem-Russia 2021 (была перенесена с 2021 на 2022 год) и International Conference on Porphyrins and Phthalocyanines (ICPP-12) и одного устного очного доклада на международной конференции Ломоносов-2022. По результатам Проекта 17.06.2022 Горбуновой Е.А. защищена кандидатская диссертация на тему «Галогензамещенные фталоцианинаты лантанидов (III): синтез, оптические свойства и фотодинамическая активность» по специальностям 02.00.16 - Медицинская химия, 02.00.12 - Бионеорганическая химия (https://istina.msu.ru/dissertations/454255050/). | ||
Прикрепленные к НИР результаты
Для прикрепления результата сначала выберете тип результата (статьи, книги, ...). После чего введите несколько символов в поле поиска прикрепляемого результата, затем выберете один из предложенных и нажмите кнопку "Добавить".