ИСТИНА |
Войти в систему Регистрация |
|
ИПМех РАН |
||
Глутамат карбоксипептидаза II - продукт гена FOLH1, являющийся маркером аденокарциномы простаты и популярной мишенью для адресной доставки в опухоль. Транскрипционная регуляция гена, несмотря на ранние попытки исследования, остается малоизученной. Результаты работы позволят связать цис- и транс-регуляцию транскрипции FOLH1, выделить специфичные транскрипционные мастер-регуляторы как потенциальные новые мишени при раке простаты.
В части непосредственно изучения GCPII проводилась оценка биоактивности PSMA-таргетирующих соединений, результаты представлены в двух статьях ([DOI:10.1016/j.bmcl.2019.06.035, 2019], [DOI:10.1016/j.bmcl.2019.01.040, 2019]), ряде докладов, получен патент [RU 2713151 C1, 2020]. По тематикам, близким к предлагаемой в проекте теме работ - проведен анализ ингибирования и активации транскрипционных факторов в моделях рака простаты [DOI: 10.1016/j.bioorg.2020.103900, 2020]; разработана репортерная система для скрининга противоопухолевых препаратов [DOI: 10.1007/s11307-017-1152-0, 2018].
Потенциальные регуляторы экспрессии FOLH1 отобраны на основании скрининга полногеномной библиотеки нокаутов, корреляционного анализа и анализа баз данных, опубликованных предсказаний регуляторных сетей в раке простаты. Проанализированные для разработки метода детекции PSMA в высокопроизводительном скрининге низкомолекулярные лиганды были также использовались в совместных работах с группой оргсинтеза для таргетирования PSMA в опухолевых клетках, в том числе в составе коньюгатов с терапевтическим потенциалом. Объединение потенциальных регуляторов экспрессии FOLH1, найденных с использованием разных подходов, дает пул из нескольких десятков генов. Из них проверены 9, 2 из которых – CREB3L4 и MAZ – продемонстрировали влияние на экспрессию FOLH1 в линии 22Rv1 на уровне мРНК и белка. Суммарный эффект суперэкспрессии CREB3L4, нокдауна MAZ и инкубации с дигидротестостероном может объяснить разницу в экспрессии FOLH1, наблюдаемую при переходе от нормы к опухоли простаты, но не разницу между клеточными линиями LNCaP, 22Rv1, PC-3. Дальнейший анализ регуляторов экспрессии FOLH1 и установление их принадлежности к регуляторным каскадам в простате и опухоли простаты позволят использовать их в качестве мишеней для диагностики и терапии заболеваний в будущем.
грант РФФИ |
# | Сроки | Название |
1 | 10 октября 2020 г.-10 октября 2021 г. | Транскрипционная регуляция гена FOLH1, кодирующего маркер рака простаты GCPII. |
Результаты этапа: | ||
2 | 10 октября 2021 г.-10 октября 2022 г. | Транскрипционная регуляция гена FOLH1, кодирующего маркер рака простаты GCPII. |
Результаты этапа: |
Для прикрепления результата сначала выберете тип результата (статьи, книги, ...). После чего введите несколько символов в поле поиска прикрепляемого результата, затем выберете один из предложенных и нажмите кнопку "Добавить".