ИСТИНА

Умение успешно бороться с инфекционными и раковыми заболеваниями - необходимое условие полноценного существования нашей цивилизации. Целью данного проекта является разработка методологии стереоселективного синтеза производных пиперидинонов и создание на их основе новых ингибиторов белков теплового шока 90 (БТШ 90) со структурой 5-имино-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-d]пиримидин-2-аминов. Являясь регуляторными белками, БТШ участвуют во многих стрессовых процессах, угрожающих гибели клетки. Такого рода процессы возникают при различных заболеваниях и воспалительных явлениях, наиболее опасными из которых считаются вирусные и онкологические заболевания. Поэтому разработка эффективных ингибиторов БТШ 90, способная привести к созданию универсального средства лечения многих смертельных болезней, является чрезвычайно актуальной задачей. Работы, проводимые за рубежом, в том числе крупными фармацевтическими компаниями, привели к созданию ряда ингибиторов БТШ 90, которые были запущены в 1-ю и 2-ю фазы клинических испытаний. Одно из соединений, вошедших во 2-ю фазу испытаний, было разработано компанией Новартис (Швейцария), код NVP-HSP990. Синтез этого продукта основан на получении 6-замещенных пиперидин-2,4-дионов и дальнейшей их трансформации в 2-амино-7,8-дигидропиридо[4,3-d]пиримидин-5(6H)-оны с использованием традиционной реакции внутримолекулярной циклизации кетоэфиров. В 2012 г. нами была открыта новая перегруппировка енолят-изоцианатного типа, на основе которой стало возможным получать различные, в том числе гетероциклические, 6-замещенные пиперидин-2,4-дионы в энантиомерно чистой форме, исходя из стабильных и доступных гомоаллиламинов. Отметим, что пиперидин-2,4-дионы представляют значительный интерес не только благодаря своей биологической активности, но они являются легко функционализируемыми реагентами для синтеза ингибиторов БТШ 90. На основе предварительных исследований можно сказать, что, помимо енолят-изоцианатной, могут быть реализованы и другие типы енолятных перегруппировок, и это открывает путь к получению совершенно новых соединений, сохраняющих основной пиперидиноновый скелет, - базовый фрагмент для сохранения биологической активности. Так, может быть реализована енолят-карбодиимидная перегруппировка, которая позволит синтезировать 2-имино-аналоги пиперидин-2,4-дионов. Иными словами, в нашем распоряжении будет доступен целый пул новых перспективных соединений с потенциальной ингибиторной активностью. Более того, предлагаемая стратегия синтеза такого рода веществ приведет к значительному прогрессу в развитии химии пиперидиновых гетероциклов.

The ability to effectively fight with infectious and cancer deceases is prerequisite for the true existence of our civilization.The aim of this project is development of methodology of a stereoselective synthesis of piperidinone derivatives and creation on their base new inhibitors of heat shock proteins 90 (HSPs 90) with structure of 5-imino-5,6,7,8-tetrahydropyrido[4,3-d]pyrimidine-2-amines. As regulatory proteins, HSPs are involved in many stress processes threatening of cell death. Such processes occur during various diseases and inflammatory phenomena. The most dangerous of which are considered viral and cancer diseases. Therefore, the development of effective inhibitors of HSPs 90 is a crucial task capable to provide a universal means of treatment of many deadly diseases. The studies are carried out over the world, including major pharmaceutical companies resulted in a number of HSPs 90 inhibitors, which were launched in the 1st and 2nd phases of clinical trials. One of the compounds that are included in the 2nd phase of trials was developed by Novartis (Switzerland), the code NVP-HSP990. The synthesis of this product based on the preparation of 6-substituted piperidine-2,4-diones using conventional intramolecular cyclization reactions of keto esters and their further transformation into 2-amino-7,8-dihydropyrido [4,3-d] pyrimidin-5(6H)-ones (HSPs 90 inhibitors). We have recently discovered a new rearrangement of the enolate-isocyanate type, due to which it became possible to efficiently produce various, including heterocyclic, the 6-substituted piperidine-2,4-diones in enantiomerically pure form, starting from stable and readily available gomoallylamines. It must be noted that piperidine-2,4-diones are of considerable interest, not only because their biological activity, but also they are easily functionalizable reagents for synthesis of HSPs 90. On the basis of our preliminary studies we can conclude that in addition to the enolate-isocyanate may be realized and other types of enolate rearrangements, which opens the way to completely new compounds that preserve the authentic piperidinone skeleton, which is the core fragment to retain the biological activity. For example can be realized enolate-carbodiimide rearrangement which will allow to synthesize 2-imino analogues of piperidine-2,4-diones. In other words at our disposal will be access to a pool of promising new compounds with potential inhibitory activity. Moreover, this proposed strategy to the synthesis of such compounds will lead to a significant progress in the development of the chemistry of piperidines.

- Будут разработаны методы стереоселективного синтеза функционализированных гомоаллиаминов на основе аллилирования иминов, амидов и нитрилов аллильными поизводными бора, индия и цинка, в том числе с использованием вспомогательной хиральной сульфоксидной группы Эллмана. - Гомоаалиламины будут превращены в 1,3-окса- и -тиазинаны посредством реакций галоциклокарбамирования с дальнейшей трансформацией в пиперидиноновые производные методом анионной енолятной перегруппировки. - Будут синтезированы ранее неизвестные гетероциклические амины (2-амино-7,8-дигидропиридо[4,3-d]пиримидин-5(6H)-оны) с использованием реакций каталитичекого кросс-сочетания, различных методов альфа-ацилирования кетонов и других реакций органической химии. - Ожидаем, что с помощью расчетных методов могут быть найдены новые места связывания БТШ 90 с заместителями 2-имино-фрагмента. - Будут проведены всесторонние углубленные исследования полученных систем в качестве ингибиторов белков теплового шока 90. Ожидаемые результаты, безусловно, будут способствовать развитию методологии синтеза пиперидиновых гетероциклов, играющих важную роль в тонком органическом синтезе природных и биологически активных соединений, включая лекарственные средства. Нами разрабатывается оригинальное и на сегодняшний день самое эффективное направление синтеза пиперидиноновых соединений. Являясь пионерами в этой области, мы полагаем, что сможем создать хороший задел для будущих исследований. Одним из самых перспективных направлений этой работы является синтез новых веществ пиридо-пиримидинового ряда с неизученной биологической активностью. Благодаря тому, что наш метод позволяет легко вводить различные группы и атомы в структуру пиперидинового каркаса, будут синтезированы новые аналоги ингибиторов БТШ 90. В результате будет получен целый ряд соединений, перспективных для лечения опасных заболеваний.

У коллектива имеется хороший научный задел по работе в области синтеза и превращений аллильных производных [1]. Для этого применяются собственные наработки, а также самые современные методы органического синтеза и катализа. Имеется богатый опыт решения сложных синтетических задач [2,3], которые неизбежно возникают как при разработке полного синтеза сложных природных молекул, так и в, казалось бы, простых ситуациях. В коллективе разработан новый эффективный подход к получению пиперидиноновых гетероциклов [4,5], который позволяет осуществлять стереоселективный синтез соединений с самыми разнообразными заместителями, что совершенно необходимо при оптимизации свойств структура-активность. Оценка биологических эффектов синтезируемых соединений, взаимодействующих с БТШ90, будет проводиться в моделях in vitro и in vivo, основываясь на значительном опыте исследований функциональной активности белков теплового шока, имеющегося у исполнителей проекта. В частности, у коллектива исполнителей проекта имеется многолетний научный задел, позволяющий проводить объективный анализ влияния различных факторов стресса, включая химические агенты, на развитие стресс-индуцированных клеточных реакций, связанных с системой белков теплового шока [6-8]. 1. Yu. N. Bubnov, G. D. Kolomnikova, “Allylboranes”in: Science of Synthesis, Houben-Weyl Methods of Molecular Transformations. Boron Compounds, D. Hall (Ed.), Vol. 6, Chap. 35, Georg Thieme, Stuttgart, 2012, pp. 257-341. 2. Kuznetsov NYu., Bubnov YuN et al. Eur. J. Org. Chem., 2008, 5647-5655 3. Kuznetsov NYu., Bubnov YuN et al. Russ. Chem. Bull., 2014, 63, 529-537 4. Kuznetsov NYu., Bubnov YuN et al. Eur. J. Org. Chem. 2012, 334–344 5. Kuznetsov NYu., Bubnov YuN et al. Tetrahedron: Asymmetry, 2014, 25, 667-676 6. Sapozhnikov AM, et al. Cell proliferation, 1999, v. 32, p. 363-378. 7. Sapozhnikov A.M., et al. Cell Proliferation, . 2002, v. 35, p. 193-206.