Исследование новых аспектов реакционной способности смешанных фосфониево-иодониевых илидов в процессах гетероциклизации с алкинами и нитрилами. Синтез новых гетероциклических системНИР

Investigation of new aspects of the reactivity of mixed phosphonium-iodonium ylides in the processes of heterocyclization with alkynes and nitriles. Synthesis of new heterocyclic systems

Источник финансирования НИР

грант РНФ

Этапы НИР

# Сроки Название
1 13 января 2023 г.-31 декабря 2023 г. Исследование новых аспектов реакционной способности смешанных фосфониево-иодониевых илидов в процессах гетероциклизации с алкинами и нитрилами. Синтез новых гетероциклических систем
Результаты этапа: В процессе решения задачи создания новых фосфорсодержащих гетероциклических систем разработан подход к смешанным фосфониево-иодониевым илидам на основе циклического фосфина – феноксафосфинина. Изучено влияние природы стабилизирующих акцепторных (карбонильной, алкоксикарбонильных, фосфонатной и циано-) групп на условия синтеза и устойчивость феноксафосфонийных смешанных илидов. Было установлено, что феноксафосфинин представляет собой удобный исходный синтон для синтеза данного структурного типа илидов, позволяющий использовать классический протокол, включающий последовательно процесс алкилирования по атому фосфора, депротонирование метиленового атома углерода при кватернизированном центре и дальнейшее окисление соединениями поливалентного иода. В результате был синтезирован ряд новых неописанных ранее соединений в виде циклических фосфониевых солей и конформационно закрепленных фосфониевых и фосфониево-иодониевых илидов, стабилизированных электроноакцепторными группами разной природы. Было установлено, что смешанные илиды с карбонильной, карбоксильной и фосфонатной стабилизирующими группами успешно выделяются в виде соответствующих тетрафторборатов, в то время как для цианозамещенных илидов оптимальным ненуклеофильным противоионом является трифлат-анион. Было показано, что карбонил- и алкоксикарбонилзамещенные илиды устойчивы в растворе при комнатной температуре, а фосфонат- и цианозамещенные илиды медленно разлагаются до оксида феноксафосфония. Их можно хранить в растворе при температуре -20°C всего в течение нескольких дней. На примере фосфонатзамещенного смешанного фосфониево-иодониевого илида на основе феноксафосфинина структура была доказана методом рентгено-структурного анализа. Для нового структурного типа фосфониевых и фосфониево-иодониевых илидов было проведено исследование их структуры методами ЯМР спектроскопии. Было установлено, что как фосфониевые, так и фосфониево-иодониевые илиды этого структурного типа также, как и их трифенилфосфониевые аналоги, в растворе существуют в виде равновесной смеси ротамеров. Для бензоилзамещенного феноксафосфониевого илида уширения сигналов при комнатной температуре не наблюдается, в то время как для карбоэтоксизамещенного илида данные ЯМР указывают на существование в растворе двух геометрических изомеров уже при комнатной температуре. С помощью ЯМР спектроскопии были оценены параметры энергии активации вращения вокруг связи С-С в новых бензоил- и этоксикарбонилзамещенных фосфониевых илидах. Было обнаружено, что наряду с изомеризацией ротамеров эти илиды подвергаются протонному обмену у илидного атома углерода. На скорость этого обмена влияют такие факторы, как концентрация сопряженной кислоты, наличие следовых количеств DCl в дейтерохлороформе и других источников мобильных протонов. Разделение влияния двух факторов (изомеризации и протонного обмена) на характер сигналов в спектрах ЯМР представляет определенную сложность, и оценка процесса изомеризации более точно дается более объективно с помощью квантово-химических методов. В связи с этим были проведены сравнительные квантово-химические расчеты барьера изомеризации методом DFT с нециклическими аналогами на основе трифенилфосфина как для фосфониевых, так и для смешанных фосфониево-иодониевых илидов. Было установлено, что рассчитанная энергия Z-изомера бензоилзамещенного фосфониевого илида на 8,0 ккал/моль ниже, чем у E-изомера. Это свидетельствует о том, что этот илид существует в растворе в единственной форме наиболее стабильного Z-изомера, что согласуется с литературными данными для бензоилметилентрифенилфосфорана. Согласно расчетам DFT, разность энергий изомеров илида с этоксикарбонильным заместителем составляет всего 2,4 ккал/моль. Следовательно, разница в энергии между илидами с этоксикарбонильным заместителем более чем в три раза меньше, чем у илидов с бензоильной группой. В случае этоксикарбонилзамещенного илида, в спектре ЯМР обнаруживается пара сигналов, соответствующих двум стереоизомерам. Этот результат аналогичен полученными нами в предыдущем исследовании данными для структурно подобного илида карбометоксизамещенного илида на основе феноксафосфинина (A. S. Nenashev, D. S. Vinogradov, A. V. Mironov, T. A. Podrugina, Russ. Chem. Bull. 2020, 69, 2333–2339), независимый расчет дал сопоставимые результаты: разница в энергии составила 1 ккал/моль, что согласуется с данными для его карбэтоксизамещенного аналога. Для илида 3b наблюдаются более широкие сигналы как в спектрах 1H, так и в 31P, по сравнению с (карбэтоксиметилен)трифенилфосфораном B, синтезированным в идентичных условиях. Энергетические барьеры для изомера трифенилфосфорана В составляют 13,2 и 14,8 ккал/моль соответственно. Это может указывать на то, что значение барьера изомеризации для илида B больше, чем для 3b. Было установлено, что для карбонил- и алкоксикарбонилзамещенных смешанных илидов нового структурного типа в спектрах ЯМР 31Р наблюдается характерное уширение сигналов из-за ограниченного вращения вокруг связи илидных и карбонильных атомов углерода, также как для карбэтоксизамещенного фосфониевого илида, описанного выше. Сравнение расчетных данных для фосфониевых илидов на основе феноксафосфинина и трифениллфосфина с данными для аналогичного набора смешанных фосфоний-иодониевых илидов показывает заметно более высокий барьер изомеризации для первых, независимо от того, является ли это трифенилфосфониевым или феноксафосфониевым производным. В среднем эта разница в энергии составляет примерно 4 ккал/моль. В категории смешанных илидов наблюдается более высокий барьер для новых илидов феноксафосфония по сравнению с трифенилфосфониевыми илидами. Дальнейшее сравнение расчетов DFT в отношении двух изомеров бензоилзамещенного феноксафосфониевого смешанного илида показывают, что на 5 ккал/моль более стабилен изомер, в котором атом кислорода, несущий делокализованный отрицательный заряд, расположен с той же стороны двойной связи, что и иодониевый фрагмент, по сравнению с изомером, имеющим отрицательно заряженный атом кислорода со стороны фосфониевого фрагмента. В результате проведенных исследований было установлено, что на стабильность смешанных фосфониево-иодониевых илидов на основе феноксафосфинина существенно влияет природа электроноакцепторной группы (EWG). Илиды, содержащие карбонильный акцептор, обладают наибольшей стабильностью, за ними следуют фосфонат-замещенные илиды, а наименее стабильными являются цианозамещенные илиды. Смешанные илиды с циклическим фосфониевым фрагментом обладают большей стабильностью, чем соответствующие им фосфониевые илиды. Было установлено также, что включение циклического фосфониевого фрагмента снижает энергетический барьер вращения вокруг связи углерод-углерод как в фосфониевых, так и в смешанных фосфоний-иодониевых илидах с алкоксикарбонильными стабилизирующими группами по сравнению с их триарилфосфониевыми аналогами. На реакционную способность смешанных илидов влияют две группы факторов – внешние и внутренние. К внутренним факторам относится взаимное влияние всех фрагментов илида – фосфониевой, иодониевой и электронно-акцепторной групп. К внешним относятся условия проведения реакции, используемые реагенты и растворители, а также метод индуцирования. На этапе исследования влияния условий проведения процесса была изучена хемоселективность реакции гетероциклизации модельных смешанных илидов на основе трифенилфосфина в реакциях гетероциклизации с алкинами в условиях инициирования диполярофилами. Ранее предварительными исследованиями на модельных смешанных фосфониево-иодониевых илидах было показано, что их реакция гетероциклизации с алкинами возможна не только в условиях фотохимического индуцирования, но и при содействии диметилового эфира ацетилендикарбоновой кислоты (ДМАД) в качестве диполярофила. (Potapov I.D., Voznarskiy A.Y., Mironov A.V., Podrugina T.A., Motyakin M.V., Nekipelova T.D. Russ. Chem. Bull., 2022, 71, 5, 1027-1033. DOI: https://doi.org/10.1007/s11172-022-3504-4). В рамках выполнения настоящего проекта было проведено систематическое исследование возможности варьирования диполярофилов и выявлена зависимость результатов реакции гетероциклизации от структуры используемого диполярофила. В результате было установлено, что участие таких диполярофилов как ДМАД, малеиновый ангидрид (МА) или диметилмалеат (ДММ) ускоряет проведение реакции гетероциклизации, сокращая период индукции на 10-40% в зависимости от сочетания компонентов илид-ацетилен-диполярофил, по сравнению с реакциями в отсутствии диполярофила. Однако, использование в качестве диполярофила фумародинитрила приводит к ингибированию реакции, и период индукции увеличивается в 3-4 раза. В ходе исследования было установлено, что не наблюдается образования ковалентных аддуктов смешанного илида с диполярофилами, и после прохождения реакции диполярофилы выделяются в неизменном виде. Реакция смешанных илидов с терминальными алкинами, не содержащих выраженных электронодонорных заместителей (фенилацетилен, 4-этинилтолуол и 3-фтор-1-этинилбензол), и интернальными алкинами (1-фенилпропин и дифенилацетилен) приводит к образованию исключительно соответствующих фосфинолинов, образование фосфонийзамещенных фуранов в этих случаях не зарегистрировано. Диполярофилы в этих условиях только катализируют реакцию, сокращая период индукции. Употребление термина катализ в данном случае очень условно, поскольку данные процессы требуют присутствия диполярофила в количестве большем, чем эквимолярное количество, хотя диполярофил возвращается из реакционной смеси неизменным. Выходы фосфинолинов в присутствии диполярофилов, кроме фумародинитрила, сопоставимы с выходами при проведении реакции в темновых условиях или в условиях УФ-облучения. При введении фумародинитрила происходит ингибирование реакции, при этом уменьшаются выходы фосфинолинов и увеличивается выход фосфониевой соли. При проведении реакции с алкинами с расширенной сопряженной системой, таких как 4-этиниланизол, 2-этинил-6-метоксинафталин или 9-этинилфенантрен, использование в реакции диполярофилов существенно влияет на результаты гетероциклизации. Так для 4-этиниланизола в отсутствии диполярофила характерно образование как фурана, так и фосфинолина с доминированием последнего в реакционной смеси. Введение в реакцию активирующих диполярофилов (ДМАД, МА и ДММ) уменьшает период индукции процесса, увеличивает общий выход реакции гетероциклизации и изменяет соотношение продуктов в пользу образования фуранового цикла, существенно увеличивая его выход до 60-70%. При добавлении фумародинитрила период индукции увеличивается в 2 раза, а выходы фосфинолина и фосфонийзамещенного фурана несколько снижаются по сравнению с выходами при проведении УФ-индуцированной реакции. Для алкинов, содержащих конденсированную ароматическую систему процесс гетероциклизации со смешанными илидами в условиях фотолиза протекает изначально с существенным преобладанием фуранового продукта в реакционной смеси. В рамках данного исследования было установлено, что проведение реакции в присутствии диполярофилов улучшает хемоселективность процесса увеличивая долю фуранов в продуктах реакции и незначительно увеличивая общий выход реакции. Для 9-этинилфенантрена в условиях реакции с диполярофилами процесс протекает исключительно с образованием фуранового гетероцикла, а образования фосфинолинов в реакционной смеси зафиксировано не было. В рамках данного исследования с помощью метода ЭПР проведен сравнительный анализ протекания реакции гетероциклизации с алкинами в условиях фотолиза и в присутствии диполярофилов. Был проведен анализ конечных продуктов фотолиза илида в метаноле и из реакционной смеси были выделены фосфониевая соль (50%), трифенилфосфиноксид (40%) и метил-2-оксо-2-фенилацетат (40%). Данные результаты свидетельствуют о том, что в протонных растворителях происходит деструкция радикальных интермедиатов с разрывом связи Р-С между атомом фосфора фосфониевого фрагмента и илидным атомом углерода, т.е. протонные растворители нельзя использовать для проведения реакций гетероциклизации смешанных илидов с алкинами. Исследование фотолиза смеси смешанного илида и ацетиленов (фенилацетилена и 4-этиниланизола) показало, что добавление радикальных ловушек приводит к сильному увеличению периода индукции реакции. Проведение реакции в присутствии диполярофила диметилацетилендикарбоксилата не приводит к изменению характера протекания реакции и структуры образующихся радикалов. Полученные данные согласуются с предыдущими исследованиями и подтверждают предложенный ранее механизм реакции гетероциклизации смешанных фосфониево-иодониевых илидов с ацетиленами. Ранее было установлено, что реакция гетероциклизации протекает как гетерофазный процесс, о чем свидетельствуют данные исследования образования агрегатов смешанного илида в хлористом метилене (Levina I.I., Klimovich O.N., Vinogradov D.S., Podrugina T.A., Bormotov D.S., Kononikhin A.S., Dement’eva O.V., Senchikhin I.N., Nikolaev E.N., Kuzmin V.A., Nekipelova T.D. J. Phys. Org. Chem., 2018, 31, 7, e3844. DOI: https://doi.org/10.1002/poc.3844). Полученные в рамках выполнения проекта результаты позволяют предполагать, что диполярофилы за счет нековалентных взаимодействий помогают образовывать микрогетерофазную систему, благоприятную для прохождения реакции гетероциклизации, но не принимают участия в образовании радикальных интермедиатов. В рамках данного проекта начато изучение возможности проведения реакции гетероциклизации с участием диполярофилов для смешанных фосфониево-иодониевых илидов нового структурного типа. По предварительным данным можно полагать, что и в этом случае участие диполярофила влияет на хемоселективность процесса. Еще одной задачей, поставленной в рамках данного проекта, является исследование влияния структуры иодониевого фрагмента на протекание реакции гетероциклизации смешанных фосфониево-иодониевых илидов с алкинами. В процессе решения этой задачи был проведен анализ литературы по синтезу иодозопроизводных, которые могут выполнить роль окислителя фосфониевых илидов на последнем этапе синтеза смешанных илидов. В результате был осуществлен синтез 4-диацетоксииодтолуола, 2-диацетоксииодтолуола и 4-диацетоксииоданизола окислением соответствующих замещенных иодбензолов 50%-ной перекисью водорода в уксусном ангидриде с выходами 52%, 72% и 68%, соответственно. Окисление 2-нитроиодбензола и 4-нитроиодбензола в этих же условиях не реализуется. Окисление 4-нитроиодбензола удалось осуществить кипячением с мета хлорпербензойной кислотой (MCPBA) в уксусной кислоте, при этом был выделен 4-нитроиодозилбензол, который может быть использован для синтеза смешанных фосфониево-иодониевых илидов. Подобрать условия для окисления 2-нитроиодбензола пока не удалось. 2-Иодбензойная кислота была окислена до 1-гидрокси-1,2-бензиодоксол-3(1H)-она с помощью MCPBA и NaIO4 с выходами 28% и 55% соответственно. На примере бензоилзамещенного трифенилфосфониевого илида была показана возможность синтеза смешанного фосфониево-иодониевого илида, содержащего 4-метоксифенилиодониевый фрагмент. Таким образом на данном этапе работы подготовлены условия для синтеза серии смешанных фосфониево-иодониевых илидов с модифицированным иодониевым фрагментом.
2 1 января 2024 г.-31 декабря 2024 г. Исследование новых аспектов реакционной способности смешанных фосфониево-иодониевых илидов в процессах гетероциклизации с алкинами и нитрилами. Синтез новых гетероциклических систем
Результаты этапа:

Прикрепленные к НИР результаты

Для прикрепления результата сначала выберете тип результата (статьи, книги, ...). После чего введите несколько символов в поле поиска прикрепляемого результата, затем выберете один из предложенных и нажмите кнопку "Добавить".