ИСТИНА

Нарушения в работе убиквитин-протеасомной системы часто играют центральную роль в опухолевой трансформации клеток или приводят к развитию таких нейродегенеративных заболеваний, как, например, болезни Паркинсона, Альцгеймера. Использование ингибиторов протеасом в терапии рака кажется настолько перспективным, что уже в настоящее время ингибитор протеасом PS341 или бортезомиб (получивший в фармацевтической области название Velcade™) прошел все стадии клинических испытаний и применяется в комбинированной терапии для лечения миелом, трудно поддающихся лечению другими методами лимфом и некоторых других опухолей. Сегодня полагают, что протеасомы являются физиологическим компонентом плазмы крови и в норме присутствуют у всех здоровых людей. Интересен тот факт, что у онкологических больных наблюдается повышенное содержание протеасом в плазме крови, что предполагает рассматривать их в качестве онкомаркеров при диагностике рака. Кроме того, наблюдается повышение количества протеасом в плазме крови у пациентов, страдающих заболеваниями печени (цирроз, острый или хронический гепатит, жировая дистрофия), а также аутоиммунными заболеваниями (аутоиммунный миозит, системная красная волчанка, синдром Шегрена, ревматоидный артрит и аутоиммунный гепатит). Объяснение этого феномена на сегодняшний день отсутствует, как неясны ни механизмы транспорта процессом клеткой во внеклеточное пространство, ни роль протеасом во внеклеточном пространстве, поэтому в данном проекте предлагается изучить роль внеклеточных протеасом в гомеостазе и при раковых и воспалительных патологиях. В рамках проекта планируется определить механизм транспорта протеасом клетками во внеклеточное пространство путем специфического ингибирования секреторных путей в клетке, а также понять роль протеасом во внеклеточном пространстве за счет специфического ингибирования внеклеточных протеасом in vitro и in vivo.

Ubiquitin-proteasome protein degradation system performs basic regulated proteolysis in the cell. Malfunctions of the ubiquitin-proteasome system often play a central role in the malignant transformation of cells or lead to the development of diseases, such as Parkinson and Alzheimer diseases. Studies of proteasome inhibition for cancer therapy were awarded the 2004 Nobel Prize in Chemistry. This approach looks so promising that by now the proteasome inhibitor bortezomib (PS341, Velcade™) has passed all stages of clinical trials and is successfully used in combined therapy for the treatment of myelomas, chemotherapy-resistant lymphomas and other kinds of cancer. There are solid scientific and clinical evidences of the presence of the proteasomes in the extracellular space. It is widely accepted by now that proteasomes is a physiological component of blood plasma, which is normally present in all healthy individuals. An interesting fact, however, is that cancer patients have an increased content of the blood plasma proteasomes, implying that they can serve as tumor markers for cancer diagnosis. Additionally, increased content of proteasome in plasma was observed in patients with liver disease (cirrhosis, acute or chronic hepatitis, fatty liver) and autoimmune diseases (autoimmune myositis, systemic lupus erythematosus, Sjogren's syndrome, rheumatoid arthritis, and autoimmune hepatitis). Explanations of these phenomena are missing, and the transport mechanism and the functions of the proteasome in the extracellular space is absolutely unclear. Current project's major aim is to investigate the role of extracellular proteasomes in homeostasis and cancer and inflammatory pathologies. The project is also set to determine the mechanism of proteasomes transport into the extracellular space by specific inhibition of secretory pathways, as well as to understand functions of extracellular proteasomes via their selective inhibition in vitro and in vivo.

Мы ожидаем, что в ходе выполнения проекта будет впервые изучен механизм транспорта протеасом клетками во внеклеточное пространство. Мы докажем, что накопление протеасом во внеклеточном пространстве обусловлено результатом действия активного транспорта. Будет определена зависимость накопления внеклеточных протеасом от времени культивирования клеток. Мы ожидаем доказать невозможность транспорта протеасом по классическому пути, опосредованному через ЭПР/аппарат Гольджи. Будут рассмотрены все механизмы неклассического пути секреции белков клеткой и определены те, по которым осуществляется транспорт протеасом во внеклеточное пространство. Мы планируем получить первичные данные о способности С-концевого участка белкового ингибитора протеасом PI31 ингибировать только внеклеточные протеасомы in vitro. Полученные данные позволят нам выявить возможные эффекты ингибирования внеклеточных протеасом на функциональное состояние клеток в культуре. Ожидается получить убедительные доказательства ингибирования внеклеточных протеасом in vivo и оценить эффект такого ингибирование на развитие и течение различных патологий, чтобы получить представление о роли протеасом во внеклеточном пространстве. Понимание роли протеасом во внеклеточном пространстве, в свою очередь, поможет открыть перед нами перспективы в использовании внеклеточных протеасом в клинике не только в качестве диагностических и(или) прогностических маркеров, но также в качестве терапевтических мишеней. Все ожидаемые результаты на протяжении реализации проекта, будут соответствовать мировому уровню исследований и будут обнародованы в серии статей в журналах, индексируемых в базе данных Web of Science.